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慢性乙肝联合治疗病例解析

更新时间:2011年07月01日17:31:31    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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 作者:文琪 整理 来源:中国医学论坛报 日期:2011-07-01

  2010版《慢性乙肝防治指南》(简称《指南》)在对慢性乙肝(CHB)抗病毒治疗的建议中,首次纳入了优化治疗理念,并建议对耐药患者应及时联合治疗,且应弃用序贯治疗。随后出台的《核苷类药物联合治疗专家建议》(简称《建议》)进一步细化了联合治疗建议,为优化核苷类药物(NA)治疗CHB提供了具有高度操作性的权威参考。在近期的2011阿德福韦酯(贺维力,ADV)智囊团高峰论坛上,全国多位专家通过对1例NA治疗24周应答不佳和1例聚乙二醇干扰素(PEG IFN)治疗应答不佳的CHB病例的精彩讨论,对以ADV为核心的联合方案在CHB临床实践中的重要性有了更深入的理解(图)。现整理病例如下,以飨读者。

  病例一 24周应答不佳:早联合、不序贯

  病史概要

  患者为56岁男性,因乏力、纳差就诊。3年前发现乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)阳性,当时查丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常,未治疗。本次就诊查HBV DNA为5.6×107 copies/ml,查ALT为308 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)为112 U/L。超声检查提示肝内回声增粗增强,肝穿活检病理提示为G3S2。

  患者初始治疗选用了拉米夫定(贺普丁,LVD)100 mg/d,治疗24周复查HBV DNA为8.2×105 copies/ml,ALT为107 U/L。

  此时如何处理,是等待还是积极干预?

  《建议》认为,应答不佳是指经过一定时间的抗病毒治疗[LVD、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)治疗24周,ADV治疗48周]后,患者HBV DNA下降超过2 log10 copies/ml,但仍高于国产试剂检测下限(1000 copies/ml)。因此,该患者属于应答不佳。

  多项研究显示,24周是应答不佳干预的关键时机。早期应答不佳患者的远期病毒学应答率低,耐药率高。此时若不调整治疗,则可能延误病情甚至出现耐药。因此,对该患者应及时调整方案,而不是等待至病毒学反跳或生化学异常时才给予挽救治疗。

  应如何调整治疗方案?是序贯ETV等强效药物,还是加用另一种NA联合治疗?

  日本一项研究显示,LVD应答不佳患者即使无耐药发生,换用ETV后的病毒学应答率亦较低(50%),耐药率较高(17%)并产生多重耐药。而LVD加用ADV联合治疗可获得满意疗效。2011年亚太肝病研究学会(APASL)年会发布的一项研究显示,LVD 与ADV优化联合治疗48周时,82.9%的患者达到持续病毒学应答,ALT复常率为86.1%,HBeAg血清转换率为16.6%。《指南》基于大量的循证医学证据也指出, NA治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率,并强调治疗早期病毒学应答的重要性,提倡根据HBV DNA检测结果给予优化治疗。总之,对24周应答不佳者,序贯治疗因疗效欠佳且有多重耐药风险应予弃用;LVD联合ADV可获得较好疗效并预防耐药,不失为较好选择。

  遗憾的是,该例患者当时换用了ETV(0.5 mg/d)治疗。治疗至72周时复查ALT正常,复查HBV DNA水平为1.1×104 copies/ml。

  此时如何调整治疗?

  可供选择的策略包括ETV加量至1 mg、ETV联合ADV、ADV联合LVD、换用PEG IFN治疗。

  在作出下一步治疗决策时,应综合考虑疗效、安全性、循证证据和费用等多种因素。

  该患者年龄较大,感染时间较长,换用ETV治疗24周后HBV DNA仅下降了1个对数级,提示可能存在预存耐药,或LVD治疗24周时可能已有耐药。大量研究显示,对耐药患者采用加药联合治疗的疗效优于换药治疗。一项针对82例LVD难治性患者(24周时HBV DNA大于105 copies/ml或出现耐药)的研究显示,对于LVD治疗24周应答不佳患者,序贯ETV治疗即使剂量增至1 mg疗效仍欠佳,累计治疗148周时,HBV DNA水平低于检测下限的比例仅为55%,3年累计耐药率高达35.9%。中国头对头研究结果与之一致,其结果显示,对LVD耐药患者采用LVD与ADV联合治疗,其病毒学和血清学应答、发生病毒学突破及耐药等均显著优于序贯ETV(1 mg)或其他序贯方案。在安全性方面,以LVD联合ADV的循证证据最充分,研究显示其安全性良好,无肌酐增高患者。且LVD与ADV联合方案的日治疗费用低于序贯ETV 1 mg和ETV联合ADV治疗。《指南》基于大量循证医学证据明确推荐,对LVD耐药患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用ADV联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生更少、临床结局较好。

  至于换用PEG IFN治疗,因该患者为老年男性,非干扰素的最佳治疗人群,可能疗效欠佳,因此不宜选用。

  将患者的治疗方案调整为LVD联合ADV(10 mg/d)后,120周时复查HBV DNA为 100 copies/ml,ALT正常,HBeAg转阴,并出现乙肝e抗体。

  治疗体会

  对应答不佳的CHB患者应积极主动干预,在临床上,可根据24周的HBV DNA水平决定下一步治疗方案;对应答不佳患者应尽早联合治疗,避免序贯。序贯治疗后疗效欠佳的患者仍可采用联合治疗方案。ADV与其他NA无交叉耐药,是联合治疗的核心用药。目前,LVD 与ADV联合方案的循证证据最充分,可提高疗效、减少耐药且安全性良好,是应答不佳患者的良好选择。

  病例二 干扰素治疗应答不佳:联合ADV

  病史概要

  患者为29岁男性,因乏力3个月、加重7天就诊。既往体检发现HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性,当时肝功能正常,未行治疗。本次就诊时查HBV DNA 为4.3×107 copies/ml,ALT为190 U/L,肝穿病理为G3S2。肝脏超声检查未见异常。接受PEG IFNα-2a(每周180 μg)治疗,48周后查HBV DNA为1.3×105 copies/ml,ALT复常,HBsAg、HBeAg滴度下降,但HBeAg未消失。

  此时如何处理?

  可供选择的方案包括继续原治疗、换用NA、联合NA,及停药。延续原治疗进一步提高疗效的可能性低且费用昂贵;完全停药显然也不合适,因无法保证后续疗效,且患者最终达干扰素治疗停药标准的可能性不大;而换用NA单药治疗因疗效欠佳且现有循证证据较少,也非良好选择。

  NA与干扰素联合治疗从机制看有较强互补性,干扰素可发挥免疫调节作用,增强机体对病毒的应答,NA则可直接强效抑制病毒复制,二者联用有助于提高疗效。《慢性肝炎联合抗病毒治疗专家共识》建议,对干扰素单药治疗无应答或应答不佳患者,可考虑联合除LdT外的其他NA治疗。

  在几类NA中,目前仅干扰素与ADV联合方案有充分的循证证据显示其疗效确切且安全性良好。研究显示,PEG IFN联合ADV治疗48周,患者闭合环状DNA(cccDNA)水平下降99%,HBsAg滴度下降72%。另有研究显示,该联合方案治疗48周的HBsAg消失率和转换率分别达22%和17%。近期北京佑安医院的研究显示,PEG IFN与AVD联合治疗96周,HBsAg血清转换率为28%;另有研究显示,该联合方案较干扰素单药治疗可提高HBsAg阴转和血清学转换率。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(2010版)也明确指出,PEG IFN联合ADV治疗可降低肝细胞内cccDNA水平,提高HBsAg消失率和HBeAg血清学转换率,可能的机制为,ADV起效较慢,其降低HBV DNA的速度与PEG IFN 激发的体内免疫程度相匹配,故疗效叠加。在安全性方面,PEG IFN联合ADV治疗方案的各种不良反应发生率与干扰素单药治疗类似,未见肌酐升高报道。至于其他NA与PEG IFN联合治疗,或因临床研究未提示可提高疗效,或缺乏循证证据,或可能增加不良反应,故并不推荐。

  该患者采用PEG IFN联合ADV(10 mg/d)治疗后36周时,检测HBV DNA低于1000 copies/ml,HBeAg滴度降低,为0.633 S/CO。

  此时是否可以停药?

  患者HBV DNA已阴转且HBeAg消失,干扰素疗程达84周,但未达到《指南》推荐的停药标准,不可能同时停用所有治疗。先停用ADV因循证证据不足且ADV疗程尚短,并不推荐。有研究显示,ADV治疗可耗竭细胞内的cccDNA,并降低HBsAg滴度,且临床研究显示,PEG IFN联合ADV治疗48周后停用PEG IFN,继续ADV维持治疗96周,疗效可稳定递增,HBeAg消失率、HBeAg转换率、ALT复常率和组织学改善率均逐步增高。故先停用PEG IFN,继续ADV维持治疗为宜。

  治疗体会

  PEG IFN治疗48周后应答不理想患者面临多种选择,其中,PEG IFN加用ADV可有效降低cccDNA,明显增加HBsAg转换率,疗效肯定,值得推荐。

Tags:联合治疗,病例,解析  
责任编辑:战胜乙肝网

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