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耐药管理三部曲:重检测-查变异-早加药

更新时间:2010年05月31日15:33:49    作者:战胜乙肝网    文章来源:战胜乙肝网
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耐药管理三部曲,重检测、查变异、早加药

  内外环境双夹击,乙肝病毒变异没商量

  达尔文在《物种起源》中提到:“进化”关键三要素是变异、遗传和自然选择,在这三者的洗礼下,直接导致物竞天择,新旧交替。人从“猴子”进化到“文明生物”的过程中,如果没有“变异”,人类至今仍整日就在找香蕉、抓虱子、撅着个红屁股四处闲逛。由此可知,变异并不可怕,世界上任何生物都会产生变异,这只是“进化”过程中必经的一步。

  乙肝病毒是非常容易发生变异的。出于“传宗接代”的目的,乙肝病毒自我复制的速度非常快,大约每天可以生产1011-1013个病毒体后代。但是在生产期间由于没有质量检验员给乙肝病毒把质量关,因此疯狂复制的乙肝病毒经常发生错误的氨基酸配对,平均每10,000个碱基对可发生一个核苷错误,这些跟原来病毒“长得不完全一样”的病毒就发生了“变异”。因此,病患体内的乙肝病毒越多,复制越快,变异也越多。

  虽然乙肝病毒的变异率比其他DNA病毒要高数万倍,但这些“变异”绝大多数不在关键位置上,这种自然变异的生物学意义不大,属于“变自己的异,让别人说去吧”的“自娱自乐”行为。

  除了自然变异外,药物攻击或免疫系统抑制会导致乙肝病毒更容易发生变异,而且变异很可能发生在关键位点上。如果是针对药物攻击产生的变异,就会导致耐药,所以,并不是所有的变异都会导致耐药,但耐药一定是变异导致的。

  病毒变异“闹革命”,推翻药物高压成耐药

  乙肝病毒虽然很小,却包含着“五脏六腑”,包含着好几个“区域”。其中,p区是目前几个核苷酸类似物的“兵家必争之地”,它们通过抑制P区聚合酶的合成达到抑制乙肝病毒复制的目的。

  乙肝病毒深谙“人不犯我,我不犯人;人若犯我,我必犯人”的道理,面对口服抗病毒药物对P区关键位点高密度、高频率的集中打击,乙肝病毒虽然不能直面迎敌,但聪明地采取了避其锋芒,改头换面的迂回政策。当一种药物长期“作用”于P区部位后,乙肝病毒“野生株”迫于“适者生存的压力”导致变异的发生。变异后的乙肝病毒会对药物结合的亲和力下降,甚至不能结合,结果药物就失去了对病毒复制的抑制作用,这就是我们通常所说的耐药,而此时的乙肝病毒则称为“耐药株”。

  北京地坛医院的蔡皓东教授认为“乙肝病毒发生耐药是对外界环境变化的适应,就像我们在劳动时经常握锄把的手会磨出茧子,走路时脚和鞋子磨擦的部位会长出脚垫。”任何口服核苷酸类物都会发生耐药,只是发生的时间早晚而已

  阻止病毒变异是不现实的,管理耐药的明智选择就是定期检测,尤其是在抗病毒开始后的24周(半年)时尽早加药,掌握病毒变异的第一手情报并及时采取措施,有利于解决耐药问题。
 
  耐药升级三阶段,早发现、早控制、早解决

  一个萝卜一个坑,一把钥匙一把锁,有问题自然也有解决方法。虽然耐药在乙肝治疗过程中是个问题,但它可防可治,医生已经有很多方法和经验能够很好地解决这个问题。

  俗话说,冰冻三尺非一日之寒,耐药也是一个“进化升级”的过程,从初级的“基因变异”,逐渐演变成中级的“病毒学耐药”,最终修炼成了的“临床耐药”。根据追根溯源可知,在耐药发展的过程中就可以及时干预管理,不用傻等干坐眼瞅着耐药发生。

  “基因耐药”是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异,形成新的耐药性病毒基因序列。在这个初级阶段,变异病毒株在人体内的含量很少,还属于毫不起眼的“少数派”。由于它们数量稀少、势力低微,只能通过病毒基因检测才能发现他们的存在。

  但是不能小觑变异病毒株,它们是典型的野心家,绝不会放弃任何扩充自己势力的机会。从“基因耐药”阶段跨入“病毒学耐药”阶段的过程中,变异病毒株会持续不断地进行自我复制,导致血清中HBV DNA水平反弹至1×103~1×106拷贝/毫升之间,这时尚未造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。这个阶段变异病株已经完成了从“少数派”成长为实力不凡的“在野党”。虽然还没颠覆乙肝野生株的“执政地位”,但已经显现出后来居上的架势。

  当变异株最终推翻了野生株的统治成功当家作主后,耐药发展到了“临床耐药”阶段。这时候,乙肝病人血液中的HBV DNA水平会反弹升至1×106拷贝/毫升以上,最终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤。

  “将敌人扼杀于摇篮之中”当然是最完美的歼敌策略,但是有鉴于在“基因耐药”阶段,变异株数量太少,很难找到敌踪进行围剿战。因此,我们可以退而求其次,在“病毒学耐药”阶段尽早进行干预,及时阻止“病毒学耐药”朝“临床耐药”的恶性方向发展。所以,在乙肝口服抗病毒期间,慢乙肝患者需要每3个月进行一次检测及随访,其中24周(半年)是关键时间点。如果连续2次以上检测,HBV DNA水平从治疗后的最低点上升了一个对数级(例如:从1×103拷贝/毫升上升到1×104拷贝/毫升)就可能产生了病毒学耐药,这个时候及时加药,就能预防真正耐药的发生,可以很好的解决耐药的问题。而如果24周(半年)时病毒依然在1×103拷贝/毫升以下,之后发生耐药的风险很低。比如拉米夫定,5年后有80%的患者乙肝病毒检测小于1×103拷贝/毫升,90%的患者出现e抗原血清转化,所有人的肝功能都恢复正常。

  临床上医生一般建议在HBV DNA反弹到1×105拷贝/毫升以上再进行乙肝病毒变异株的检测,并且根据患者服用的药物,根据药物不同的变异位点进行基因检测。在没有条件检测病毒变异的医院,医生也可以根据患者血清ALT和HBV DNA的反弹情况判断病毒耐药的情况,再通过加用无交叉耐药的药物来处理。

  目前很多医生认为及时干预能有效地管理耐药问题,其中口服抗病毒开始后的24周(半年)是关键时间点。如果病毒水平下降地不够理想,及时加药能够很好地预防耐药问题,避免临床耐药的发生,提高抗病毒治疗的疗效。这就是学术上说的“优化治疗”。

  其实,也不是所有的患者在接受口服抗病毒治疗的过程中都会产生耐药。4006研究10年随访结果证实,即使发生了拉米夫定耐药,通过采取挽救加药治疗后,临床转归依然很好,而且大多数的患者坚持了10年的单药治疗也未发生耐药。

Tags:耐药管理,耐药,检测,变异,加药  
责任编辑:战胜乙肝网

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