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刘士敬:乙肝病人,吃药何时了

更新时间:2010年01月28日16:48:23    作者:战胜乙肝网    文章来源:搜狐博客
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  很多乙肝患者不愿接受服用核苷类似物抗病毒治疗,他们认为若选择核苷类似物的话,意味着长期吃药,很难停下来,如同上了“贼船”。然而,实际上,口服核苷类似物也不一定终生服药。服用核苷类似物治疗乙肝一般服药时间都要求二年以上,大三阳患者需服药至转为小三阳,再维持1年后,可考虑停药,否则,过早停药,病毒将反弹。而小三阳患者,服药至乙肝病毒表面抗原转阴,方可停药。肝硬化患者需要终生服药。

  乙肝顽疾治疗起来非常困难,主要是没有特效药物将乙肝病毒一举歼灭,目前杀病毒的药物包括两大类,即干扰素类药物和核苷(酸)类药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定)。干扰素作用较广泛,除了抗病毒还有免疫调节、抗纤维化等作用,e抗原的血清转换率高于核苷(酸)类药物,适合于年轻的、肝功能处于代偿期、高转氨酶、中低水平乙肝病毒DNA并希望接受短期疗程治疗的患者,但其耐受性差,副作用多,要在有经验的专科医生指导下治疗,定期监测。疗程一般为48周。核苷(酸)类药物主要通过抑制病毒DNA聚合酶和逆转录酶起作用,乙肝病毒DNA的抑制作用强于干扰素,但e抗原血清转换率相对较低。 这二类药物并非特效药物,疗效也不是100%,只有选择合适的治疗对象,正确坚持治疗方可奏效,获得彻底治愈的概率10%左右,基本治愈的概率为50%左右。

  干扰素α是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量随机双盲对照的多中心临床研究的报道,临床应用中也积累了丰富的经验。相对而言,此类药物的最大优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力,使之获得持续应答,并且能在停药后维持免疫应答,减少复发率。一般来说,干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。新近研发的聚乙二醇化干扰素α(pegIFN α)由于延长了干扰素在体内的代谢时间,减少了药物峰谷浓度差,稳定药物的有效浓度,因而提高了疗效。干扰素的优点:①疗程相对地固定,而核苷类药物的疗程则相对不固定;②干扰素治疗HBeAg阳性乙肝时,其血清学转换率较高(由HBeAg转换为抗-HBe),一旦取得,就比较持久,有人认为干扰素有“后续作用”,停药后仍有“转阴”效果;③病毒耐药变异少,复发率低,而核苷类药物在停药后多有复发。④儿童和未生育的青少年优先考虑使用干扰素。⑤最好用于没有乙肝家族史的后天感染者。缺点:①对HBV DNA的抑制没有核苷类药物强和快;②需要注射给药,不方便,而核苷类药物为口服,每天1片,非常方便;③不良反应明显,如发烧、身痛、关节痛、疲乏、掉头发等,有骨髓抑制现象(白细胞、血小板减少等),还可发生精神异常如妄想等.④另外一个重要缺点是适应症没有核苷类药物宽广,肝功处于失代偿期(包括晚期肝硬化和重型肝炎)不能应用,乙肝合并妊娠也不能用干扰素。

  近年来核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展迅速。研究涉及的病人数量多,范围广,包括不同区域和人种,持续时间长,有的研究已经有长达10年的结果。研究的对象包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,代偿性和失代偿性肝硬化患者,接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,肝移植患者等。研究方法科学、客观。核苷(酸)类似物作用于病毒逆转录酶,直接抑制病毒复制,核苷类似物的优点是:具有起效快、作用强、口服方便、不良反应少等特点。缺点是:由于难以彻底清除病毒,需要长期用药,但在长期用药的过程中可能发生耐药突变,且耐药率逐年升高。总体来说,经核苷(酸)类似物治疗后患者的血清HBV DNA水平迅速下降,部分患者可降至检测范围以下(PCR法),ALT水平下降或复常,HBeAg阳性的部分患者出现HBeAg阴转或血清转换,肝组织学炎症或纤维化指数改善。长期治疗和耐药突变监测是成功治疗的关键。同干扰素相比较,核苷(酸)类似物具有以下优点:(1)起效迅速,能在较短时间内抑制HBV复制,达到血清HBV DNA测不到的水平。(2)口服给药,服用方便,不受时间、地点的限制;而干扰素需要注射,还需要低温保存(冰箱冷藏),如果经常出差就很难应用了。(3)副作用极少,具有良好的耐受性,即使晚期肝硬化患者也能安全使用。(4)价格比干扰素便宜,治疗期间的花费比干扰素少得多。但是核苷(酸)类似物仅能抑制乙肝病毒复制而不是杀灭病毒,停药后容易复发,所以需要长期服用,没有确定的疗程。再有,这类药物可引起乙肝病毒耐药变异,一旦出现耐药就需要调整治疗方案;如果出现多重耐药,进一步治疗就会非常棘手。核苷类似物治疗乙肝的适应人群较为广泛,如果是成年人,乙肝病毒复制指标阳性,肝功反复异常即可使用,包括慢性乙肝、肝硬化和重症肝炎。但是核苷类似物具有不同程度的生殖毒性,所以育龄妇女和未婚女性应该慎重使用。另外慢性肾炎、肾功有问题者,不宜选用阿德福韦。高强度体力劳动者不宜使用替比夫定。在美国和欧洲,因拉米夫定耐药率较高,除了用于在化疗或怀孕过程中需进行短期抗病毒预防治疗的患者、HBV/HIV共同感染者外,不推荐作为一线用药。在亚太地区包括我国,拉米夫定抗病毒作用较强较快,价格低,安全性好,治疗各种HBV相关病症的资料完整,目前仍然是抗HBV治疗的一线用药。阿德福韦酯耐药发生率低,同其他核苷类药物无交叉耐药,与其他核苷类药物联合治疗是目前耐药病人的一种选择。抗病毒作用弱和肾毒性是其主要缺点,在欧美替诺夫韦已逐步替代了阿德福韦酯。恩替卡韦抑制HBVDNA作用强而迅速,而且耐药率在四种核苷(酸)类药物中最低,比较适用于病毒载量高急需快速抑制的核苷初治病人,拉米夫定耐药后选择恩替卡韦,不仅剂量要加倍,还容易发生耐药,因此不是拉米夫定或替比夫定耐药的理想选择。 替比夫定抑制病毒效能优于拉米夫定,耐药率低于拉米夫定,但高于恩替卡韦和阿德福韦酯,与拉米夫定有交叉耐药(YMDD),治疗过程中要监测肌酸激酶(CK),不建议与干扰素联合应用。
  服用核苷类似物的患者疗程是一个大问题,到底要吃多长时间才能停药,各国防治指南并不统一,一般认为核苷(酸)类似物治疗乙肝病毒e抗原阳性的患者在获得e抗原血清学转换后,再延长治疗6~12个月巩固疗效,就可以考虑停药,对于乙肝病毒e抗原阴性患者、没有获得e抗原血清学转换的乙肝病毒e抗原阳性患者、肝硬化患者(包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者)应接受长期治疗,其中认为肝硬化患者服用核苷类似物将是终生性的。一般慢性乙肝患者最好看到乙肝病毒表面抗原转阴再停药,那就更好。我们主张患者在停药之前最好做一次肝穿组织学检查,通过免疫组化检查可以洞察到肝组织里核心抗原的情况,如果肝组织中已经没有核心抗原,这时停药更为稳妥。服用核苷类似物治疗期间,应该每3~6月复查一次病毒和生化指标,目的是:1.观察疗效,以决定是否要坚持用下去,如果疗效好,包括早期应答、中期应答和持久应答,就要坚持用下去;如果早期应答不好,那就应该更改治疗方案,加用或是换用它药。2.观察是否有变异耐药情况发生,如果经过一段时间治疗,疗效好,但是过了一段时间后,复查病毒指标再次转阳,肝功异常,提示有可能发生了病毒变异耐药,需要立刻检查病毒变异耐药指标以决定如何更改治疗。3.定期复查的另一个目的是观察药物引发的不良反应,例如肾功变化情况、肌酸激酶、乳酸代谢情况等等,如果使用过程中患者出现肾功异常,必须更改治疗方案。

  使用核苷类似物治疗的另一个大问题就是停药反弹,如果使用核苷类似物一段时间后,效果挺好,但是尚未达到停药标准,患者自行停药,这会引起病情复发,复发概率几乎是100%,复发后的情况可轻可重,轻者恢复到治疗前水平,重者肝功恶化,出现肝衰竭表现。如果治疗效果好,达到了停药标准,停药后也有30%左右的患者在停药几个月后或几年内出现病情复发,因此服用核苷类似物应该是一个漫长的治疗过程,决不能轻易停药。

  服用核苷类似物出现耐药是必然的事情,这与治疗各种病毒感染性疾病的情况差不多,病毒为了能够抗击药力,继续生存下去,必然要适应和改变结构,各种核苷类似物引发乙肝病毒变异的概率有所不同,有低耐药者,也有高耐药者,成为高耐药基因屏障和低基因耐药屏障。

  拉米夫定耐药:拉米夫定治疗1年时,耐药发生率约为14%~32%,治疗时间延长耐药发生率升高,治疗5年时耐药发生率达到60%~70%。阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多,阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验结果显示,治疗1、2、3、4、5年时累积的基因型耐药发生率约为0、3%、11%、18%和29%。在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低,在两项恩替卡韦的Ⅲ期临床试验中发现,恩替卡韦治疗96周只有3%病人出现病毒突发,发生恩替卡韦耐药的比例小于1%。但在拉米夫定治疗失败患者中,恩替卡韦治疗48周和96周时发生病毒学突发的比例分别达到7%和16%。替比夫定耐药与rtM204I变异有关,在Ⅲ期临床试验中发现,治疗1年和2年时基因型耐药发生率在HBeAg阳性患者中分别为4.4%和21.6%,在HBeAg阴性患者中分别为2.7%和8.6%。可见服用核苷类似物都有可能发生病毒变异耐药,对付耐药的最佳策略还是预防:避免不合理抗病毒治疗:这是预防耐药最有效的办法。对于肝脏病变轻微、取得持续应答可能性较小的病人,特别是年龄小于30岁的病人,使用核苷类药物要十分谨慎。这样做可以提高病人依从性,同时可减少由于耐药毒株产生引起毒株扩散带来的影响。使用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物或联合治疗:不同核苷类药物耐药发生率不同,目前批准治疗乙肝的抗病毒药物中,拉米夫定耐药发生率最高,而恩替卡韦耐药发生率最低。联合治疗理论上可提高抗病毒治疗效果,降低耐药发生率,但目前为止还没有找到最佳的联合治疗方案。初始无应答者改换其他治疗方案:初始治疗无应答定义为经过3个月的抗病毒治疗病毒水平未下降1 log10。在临床用药过程中的确有少部分病人对治疗无应答,这类病人继续治疗产生耐药的可能性较大,因此尽早转换治疗方案是合理的选择。抗病毒治疗过程中应每隔3~6个月检测HBV DNA水平,如果出现病毒学突发,应首先了解病人用药的依从性,如果依从性得到确定,应进一步检测基因型耐药。

     耐药问题的确令人头痛,但是并非没有应对之策, 一旦耐药,应启动合适的补救疗法,应用抗病毒作用最强的药物,且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药:加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换,加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。对替比夫定耐药加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。对恩替卡韦耐药 加替诺福韦。 对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。

  从目前情况看,病毒耐药情况虽然较为常见,但是尚不会形成反复变异,无药可用的境地,目前的替诺夫韦被认为是对付各种变异的一个理想用药,它适应于目前各种核苷类似物的变异处理。同时新的高效、低耐药的核苷类似物正在研发之中,以后还会有更好的药物上市。另外核苷类似物治疗效果不佳时,也可考虑换用干扰素治疗。

     总之,随着核苷类药物的不断增多,使用该类药物治疗的病人数量激增,耐药、交叉耐药及多重耐药将成为重要问题,我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用,以免重蹈细菌耐药的覆辙。

Tags:吃药,病人,耐药  
责任编辑:战胜乙肝网

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