广州中山大学附属第三医院 高志良
第十四次全国病毒性肝炎及肝病会议于5月21日至24日在广州召开，在此次大会上著名的国际肝病专家，来自新西兰奥克兰的加内（ Gane）教授作了题为“慢性乙型肝炎治疗中早期疗效预测与持久应答的重要性”的精彩演讲，以下介绍报告的主要内容。
替比夫定：快速强效抑制病毒
现有抗HBV药物主要可分为两类：干扰素（包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素）与核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定与替诺福韦）。
各药物上市前的中国注册临床试验显示，在HBV DNA抑制率方面，核苷类似物高于干扰素，其中以替比夫定与恩替卡韦抑制率最高, 韩国苏（Suh）教授进行了多中心、头对头的2407研究，显示替比夫定与恩替卡韦都可以快速强效地抑制HBV复制，治疗早期抑制病毒复制的能力基本相当。
替比夫定：HBeAg血清学转换率较高
在HBeAg血清学转换方面，替比夫定显示出较高的HBeAg血清学转换率。GLOBE研究表明，慢性乙肝患者接受替比夫定治疗2年可获得35%的HBeAg转阴率及30%血清学转换率。在中国慢性乙肝患者中进行的015研究显示，慢性乙肝患者接受替比夫定治疗2年，可获得40%的HBeAg转阴率及29%的血清学转换率。
替比夫定的长期疗效如何？
快速强效地抑制HBV复制是慢性乙肝患者获得长期疗效的基础，而持续抑制病毒可明显改善患者预后，抗病毒药物的长期疗效及持久应答是实现治疗目标的重要保证。替比夫定的长期疗效及停药后持久应答情况备受关注。
为了评价替比夫定治疗的长期疗效，进行了替比夫定延长研究——2303研究（替比夫定GLOBE、015 、018等研究中完成2年治疗的大部分患者继续延长2年替比夫定600 mg/d治疗）。 Gane教授报告了被纳入2303研究中的GLOBE研究与015研究中共计503例患者继续接受替比夫定600 mg/d治疗2年的疗效。其中293例HBeAg阳性患者，210例HBeAg阴性患者，这些患者治疗2年时未发生基因型耐药。
研究结果显示，继续替比夫定治疗第3年，替比夫定仍持续保持强病毒抑制率。 至3年结束时，HBeAg阳性患者HBeAg转阴率为55％，HBeAg血清学转换率为39％，HBV DNA检测不到（PCR法）率为75％， ALT复常率为83％（图1）。HBeAg阴性患者中HBV DNA 检测不到（PCR法）率为85％，ALT复常率为84％（图2）。
替比夫定强效抑制病毒和较高的HBeAg血清学转换率为更多患者带来了停药机会。患者停药后HBeAg血清学转换持续应答也越来越受到关注。GLOBE和015研究中因获得HBeAg血清学转换而停药的59例患者继续随访52周后，其HBeAg持续转阴率为91％，HBeAg持续血清学转换率为90％（图3）。
以上研究表明，延长替比夫定治疗可进一步提高HBeAg血清学转换率及HBV DNA PCR检测不到率，即使停药后也能继续维持高HBeAg血清学转换率。
如何提高替比夫定的长期疗效？
既往研究表明，早期强效病毒抑制可预测长期治疗后的病毒应答，有助于临床医生及时调整治疗方案，使患者获得最佳疗效。而在最新EASL 指南中就明确提出，一定的基线特征和治疗中应答可预测长期疗效。
替比夫定治疗前患者的基线特征和治疗24周时的应答情况可预测2年疗效。GLOBE研究中有关亚组分析结果显示，在ALT水平≥2×ULN，且HBV DNA＜9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗2年时HBV DNA 检测不到率为77%，显著高于拉米夫定组（P<0.05）。HBeAg血清学转换率达47%。
在HBV DNA＜7 log10copies/ml的HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗2年时HBV DNA检测不到率为89%，显著高于拉米夫定组（P<0.05），耐药发生率为3%，显著低于拉米夫定组。
对GLOBE研究中替比夫定抗HBV治疗的应答预测分析表明，基线ALT水平≥2×ULN，且HBV DNA＜9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者中， 替比夫定治疗24周时，血清HBV DNA 检测不到（PCR法）者在2年时，89%达到HBV DNA 检测不到，52%发生HBeAg血清学转换，81%ALT复常，2%发生病毒学耐药。
在HBV DNA ＜7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗24周时，血清HBV DNA 检测不到（PCR法）者在2年时，有91% 达到HBV DNA 检测不到，83%ALT复常，病毒学耐药发生率只有2%。
而在最新公布的替比夫定3年数据中，替比夫定治疗24周时HBV DNA 检测不到（PCR法）同样可以预测治疗3年的疗效。替比夫定治疗24周时HBV DNA 检测不到的HBeAg阳性患者，继续治疗到3年时的HBV DNA转阴率、ALT复常率和累计HBeAg血清学转换率分别为87%、86%和65%，基因型耐药率仅为4%；治疗24周时HBV DNA 检测不到的HBeAg阴性患者，继续治疗到3年时的HBV DNA转阴率和ALT复常率分别为87%和85%，基因型耐药率仅为6%。
因此，HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者接受替比夫定治疗前的基线特征和治疗24周时的HBV DNA检测不到，可以预测替比夫定的长期疗效，并且通过预测可以适当调整治疗方案，提高长期疗效。
图1 替比夫定治疗HBeAg阳性患者3年，疗效进一步提高
图2 替比夫定治疗HBeAg阴性患者3年，疗效进一步提高
图3 替比夫定停药后随访52周，患者可维持高HBeAg 血清学转换率
结 论
A 替比夫定可快速强效抑制病毒。
B 替比夫定治疗可获得较高的HBeAg血清学转换率。
C 延长替比夫定治疗到第3年可进一步提高疗效，至3年结束时，HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率为39％，HBV DNA 检测不到率为75％ ；HBeAg阴性患者中HBV DNA 检测不到率为85％，获得HBeAg血清学转换而停药随访52周后，HBeAg持续血清学转换率为90％。
D 选择替比夫定治疗最佳治疗人群（HBeAg阳性患者：HBV DNA < 9 log10 copies/ml和ALT ≥ 2×ULN；HBeAg阴性患者：HBV DNA < 7 log10 copies/ml）及应用早期应答预测，可进一步提高长期疗效。
责任编辑 安然