健康报:抗乙型肝炎药的应用时机

　　慢性乙肝的治疗是比较困难的，但自抗病毒药应用于临床以来，这种困难局面大有改善，病人体内的乙肝病毒（HBV）被抑制了，症状减轻或消失了，生活质量提高了，肝硬化进程减缓了，肝癌发生率也下降了。可以认为，人类在征战乙肝病魔斗争中取得了长足的进步。　　但是，目前抗HBV药物的应用仍然存在一些问题，其中最重要的一条是不能正确掌握用药时机。　　“用药过早，效果并不好”　　这是近年国外学者发表的一个很值得注意的观点。现在很多人已经认识到抗HBV的重要性，所以，一旦被检查出了HBV阳性，不问青红皂白，不问是否需要，立即给予抗病毒药，不是注射α干扰素，就是口服拉米夫定，甚或二者联合应用。这些人的理论是“早发现、早治疗、早受益”，但究竟能否“早受益”，还要划问号。原因如下：（1）“乙肝病毒阳性”，并不一定有病毒复制，例如HBsAg、抗－HBe、抗－HBc3项阳性（“小三阳”），或者HBsAg、抗－HBc二项阳性（“小二阳”），或者单项抗－HBc阳性，均无病毒复制，这时应用抗HBV药是徒劳的，因为抗HBV药是抑制病毒复制的，别无它用，没有病毒复制，那么抗HBV药也就没有用武之地了。（2）即使有HBV的复制，但体内的免疫功能处于“麻痹”状态（免疫耐受），抗HBV药仍然不能施展才干。这与乙肝发病机理有关。慢性乙肝时，免疫效应细胞，如细胞毒性T细胞、NK细胞、NKT细胞等，去攻击肝细胞内的HBV时，不分敌我地也将肝细胞破坏、溶解，才发生肝炎，但当免疫效应细胞“麻痹”时，尽管有大量的HBV在复制，它们却无动于衷，麻木不仁，不识别、不攻击乙肝病毒，也就不会使肝细胞破坏、溶解，不导致肝炎，形成HBV和免疫细胞“和平共处”局面，这就是无症状HBV携带者的发生机理。这时应用抗HBV药，犹如隔靴挠痒，无济于事，因为战胜病毒最终还要依赖免疫功能的参与，没有免疫大军助战，抗病毒药单枪匹马，也只有“望毒兴叹”。（3）不考虑时机，过早应用抗病毒药，可诱导病毒对药物的抵抗，发生耐药或病毒变异。例如拉米夫定应用过早，可导致HBV发生YMDD变异，药物尚未能发挥效用，病毒却变异了，给下一步治疗带来麻烦。（4）过早应用抗HBV药，没有证据可以预防肝纤维化的发生。抗病毒药（干扰素和拉米夫定）具有抗纤维化作用，其实主要是通过抑制病毒复制而体现的，去除病毒的作用，导致肝纤维化的原发病因得到遏止，才能阻断纤维化进程。　　正确掌握用药时机　　转氨酶（ALT）活性高低是关键，ALT活性可反应病人体内的免疫功能现状，ALT值明显升高，提示病人体内的免疫耐受状态开始改变，向“免疫清除”状态迈进，或者说细胞毒性T细胞、NK细胞等开始攻击病毒，同时破坏、溶解了肝细胞，使肝细胞内的ALT逸入血中。反过来认识，ALT升高，说明肝细胞损伤，ALT愈高，肝细胞损伤愈多，损伤面积也愈大，侧面反映免疫功能正在发挥其正常效能。无疑，此时大量的乙肝病毒被清除了，如果能抓住这个时机，适时给病人应用抗HBV药物，免疫功能如虎添翼，双管齐下，必将使清除HBV的战斗打得更漂亮。　　抓住用药时机，这里主要强调病人的ALT值升高要达到正常上限的2.5倍以上，此时用抗病毒药最好，ALT超过正常上限2倍时也可考虑。但如仅超过正常上限20～30单位，还是暂不用为好，因为此时体内的免疫功能仍以免疫耐受为主，抗病毒药难以奏效，可以“等一等”，密切观察，不急于抗病毒。应用抗HBV药要记住：“不见鬼子不挂弦”、“不见兔子不撒鹰”，掌握好火候，稳扎稳打。　　几点注意事项　　（1）无症状HBV携带者，不管是“大三阳”、“小三阳”，或一个“阳”、两个“阳”，也不管HBVDNA阴性、阳性或定量多么高，肝功正常，均不宜给予抗HBV药。无症状HBV携带者即使有了症状（如肝区隐痛、食欲下降、乏力等），只要转氨酶不高，就不急于给抗病毒药，而应寻找原因，必要时进行肝穿刺作肝活检。　　（2）没有HBV复制指标，ALT值再高也不可贸然应用抗病毒药，应当细致检查ALT升高的原因。　　（3）急性乙肝时，虽然HBV复制指标存在（如HBeAg、HBVDNA阳性），ALT升高幅度又很大，但亦无需用抗病毒药。因为急性乙肝病人的免疫功能正常，免疫细胞能够勇敢上阵杀敌，猛烈地攻击HBV，很快使HBV土崩瓦解，虽然肝细胞也因此发生大面积损伤，但因HBV彻底被清除了，肝脏再生能力特强，损伤的肝细胞很快得到修复，ALT升高幅度虽很大，但为暂时性的，不久就会恢复正常了。急性乙肝不用抗病毒药，免疫功能足以完成清除HBV的任务。急性乙肝预后良好。　　（4）轻度慢性乙肝病人，可能是“大三阳”也可能是“小三阳”，但ALT活性一直不是很高，不超过正常上限2.5倍；或者肝活检有轻微炎症，炎症活动度1级以下，纤维化程度0～1期，此时即使应用抗病毒药，其应答率也很低，因这些病人体内仍存在“免疫耐受”问题。　　“好钢用在刀刃上”。抓住有利时机应用抗病毒药，疗效就会提高，也会使病人真正尝到抗病毒治疗的甜头。                      辽宁锦州市传染病医院主任医师王振坤      来源：健康报