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阿德福韦治疗HBeAg阳性/阴性的慢性乙肝

更新时间:2003年08月13日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:医学空间
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肝脏电子快讯  Vol.6 No.4 2003-6-30 

1、阿德福韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎

  阿德福韦是新一代的核苷类药物,在Ⅱ期临床试验中已显示,阿德福韦能抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA的复制,每天口服30mg或60mg,12周后能使血清中HBV -DNA下降4个log,同时对拉米夫定耐药的HBV毒株也有效。但每天服用大于30mg的剂量,其产生的抗病毒疗效与服用30mg的相同,但肾毒性有所增加。在长期治疗中,30mg治疗组出现了轻微的、可逆的肾毒性。最近,Marcellin等在阿德福韦Ⅱ期临床试验基础上,进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,以比较阿德福韦10mg和30mg治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效和安全性,并将研究结果发表在新英格兰医学杂志上。

  该项研究的病例入组于1999年3月开始,至2000年3月结束,入选条件是:年龄16~65岁;HBsAg阳性至少半年以上;血清HBV-DNA水平在106 copies/mL以上;血清ALT水平在正常值上限的1.2~10 倍之间;PT延长不超过正常范围1秒;血清白蛋白30 g/L以上 ;SB≦45 μmol/L;血Cr≦133μmol/L,; 育龄妇女妊娠试验阴性。剔除标准为:同时合并严重的内科或精神疾病;在6个月内已用过免疫球蛋白、干扰素或其他对乙型肝炎可能有效的免疫或细胞因子治疗;接受器官或骨髓移植者;近期用过激素、免疫抑制剂、化疗药物;AFP≥50ng/ ml;肝脏有肿块;有其他原因引起的肝病;用过核苷类药物或核苷类似物,疗程≥12周;血清抗HIV、HCV或HDV阳性。总共从分布于北美、欧洲、澳大利亚、东南亚的78个研究中心随机入选了515例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。病例按1:1:1的比例随机分配到10mg、30mg及安慰剂组,所有病例在治疗前及治疗48周后分别接受肝穿刺检查。治疗期间,每4周随访1次。主要疗效终点(primary efficacy end point)是指肝组织学改善,被定义为治疗48周后, Knodell炎症坏死积分至少减少2分,同时不伴有Knodell纤维化积分增加。次要终点包括血清HBV -DNA变化、HBV -DNA转阴的比例、ALT的复常率、HBeAg消失或血清转换率。观察、记录所有入选病例在治疗期间及终止治疗30之内所发生的不良反应,并按不同严重程度进行分级,对药物安全性进行分析。对基线及治疗48周时的血清标本进行P基因扩增(覆盖HBV多聚酶逆转录区aa349~692)、测序分析,了解有无基因突变。

  临床试验结果显示,在入选的515例患者中,172例分在10mg 组、173例分在30mg 组、170例分在安慰剂组,有4例患者未服药(1例在10mg 组、3例在安慰剂组)。10mg、30mg及安慰剂组患者组织学改善率分别为53%(P<0.001)、59%(P<0.001)和25%;HBV -DNA中位数下降分别为3 .52log(P<0.001)、4.76log(P<0.001)和0.55log;HBV -DNA转阴率分别为21%(P<0.001)、39%(P<0.001)和0;HBeAg转阴率分别为24%(P<0.001)、27%(P<0.001)和11%;HBeAg血清转换率分别为12%(P=0.049)、14%(P=0.011)、6%;ALT的中位数下降分别为51 U/L(P<0.001)、54 U/L(P<0.001)和17 U/L;ALT复常率分别为48%(P<0.001)、55%(P<0.001)和16%。治疗48周后,有381例患者的HBV -DNA仍为阳性,通过序列分析,未发现有意义的基因突变。药物不良事件主要有头痛、无力、腹痛、流感样症状、背痛、恶心、腹泻、消化不良、气胀、厌食、眩晕、咽痛、咳嗽等,10mg 组与安慰剂组不良事件的发生率相似、而30 mg 组不良事件的发生率高于前两组,并且有较多的患者出现血清肌酐水平升高。

  48周治疗结束后,对患者进行重新分组,再接受另外48周的治疗研究。安慰剂组患者改用阿德福韦治疗,每天服用10mg;10mg 组又随机分为2组,一组继续用阿德福韦治疗,每天10mg,另一组服用安慰剂;30 mg组均服用安慰剂。第二个48周临床试验的中期研究结果显示,阿德福韦治疗72周后,46%患者的HBV DNA水平低于检测范围,ALT复常率为75%,HBeAg转阴率为44%,HBeAg血清转换率为23%。不良事件发生率与以前相似。

  上述研究标明,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,每天服用阿德福韦10mg或30 mg,可显著改善肝组织炎症坏死程度、降低血清HBV -DNA水平,使ALT复常,部分患者可出现HBeAg转阴或发生血清转换。两组的疗效相似,均有较好的耐受性,但30 mg组可出现可逆性的血清肌酐水平升高,故不适合长期治疗。阿德福韦治疗48周后,未出现药物相关的耐药变异,将来可用于慢性乙型肝炎的长期治疗。


复旦大学附属华山医院 黄玉仙 摘译,张继明 审校


2、阿德福韦治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

  阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil)是一种口服的阿德福韦(ADV)药物前体,ADV是单磷酸腺苷的磷酸化核苷类似物,具有较强的抗嗜肝病毒、逆转录病毒和疱疹病毒多聚酶活力的作用。初期临床试验提示,每天分别口服ADV5mg、30mg和60mg均能降低HBeAg阴性慢乙肝病人的血清HBV DNA和ALT水平,该药耐受性好,副反应低,至今尚未发现HBV多聚酶突变相关的耐药性。最近新英格兰杂志上分别报告了ADV治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验结果,本文介绍Hadziyannis等报告的ADV10mg治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效和安全性的试验结果。

  本研究始于2002年1月,入选条件:年龄16~65岁,HBsAg阳性至少半年以上,HBeAg(-),抗HBe⊕,血清HBV-DNA水平至少105cp/ml,血清ALT水平在1.5~15倍正常上限,凝血酶原时间不超过正常范围1秒,总胆红素≤45μmol/L,白蛋白30g/L以上,血清肌酐≤133μmol/L,血常规正常,剔除标准同Marcellin等进行的 HBeAg阳性慢乙肝的研究(见本期黄玉仙的译文)。

  主要疗效指标:组织学改善,即knodell炎症坏死积分下降至少2分,而没有纤维化评分的恶化。次要疗效指标:血清HBV-DNA和ALT变化,HBeAg的血清转换率。血清HBV-DNA检测用Roche Amplicor PCR方法,最低可检测水平为400 cp/ml。对不良反应记录和分级以进行安全性分析,对基线及治疗48周时的血清标本检测P基因突变以进行耐药性监测。

  入选的185例病人中,123例服用ADV10mg/d(ADV组), 62例接受安慰剂,其中1例因未服药而剔除。97%的病人有治疗前的肝穿标本,91%病人有治疗前后的两次肝穿标本。组织学结果:ADV组和安慰剂组的组织学改善率分别为64%和33%(P<0.001),ADV组的Knodell积分总和、炎症积分和纤维化积分明显下降(P<0.001),而安慰剂组有较多的病例出现炎症和肝纤维化积分恶化。病毒学反应:在48周,ADV组血清HBV-DNA平均下降3.91log,而对照组只下降1.35log,ADV组51%的病人未能测出HBV-DNA水平,而对照组均能测出。生化反应:在48周,ADV组ALT复常率为72%,对照组为29%,ALT中位数分别下降55U/L和38U/L(P=0.01),未发现有意义的基因突变。本研究未发现肾功能指标的改变。

  与HBeAg阳性慢乙肝不同的是,HBeAg阴性慢乙肝在抗病毒治疗期间很少出现HBsAg的血清转换,往往治疗结束后HBV再度复制和ALT再度升高,所以需要更长期有效的抗病毒治疗。不出现耐药性是长期疗效的关键,目前ADV治疗中未见耐药性产生,最长观察期已有136周。

  与同期进行的ADV治疗HBeAg阳性慢乙肝的临床试验相比,本研究的安慰剂组病人出现较多的炎症和纤维化积分恶化。另外,本研究ADV组的51%病人HBV-DNA定量<400 cp/ml,而所有对照组病人均高于此水平,此结果比以往用分子杂交(106cp/ml)等方法得出的结论更为准确。

 傅青春摘译

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责任编辑:战胜乙肝网

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