肝脏电子快讯 Vol.6 No.4 2003-6-30
1、阿德福韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎
阿德福韦是新一代的核苷类药物，在Ⅱ期临床试验中已显示，阿德福韦能抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA的复制，每天口服30mg或60mg，12周后能使血清中HBV -DNA下降4个log，同时对拉米夫定耐药的HBV毒株也有效。但每天服用大于30mg的剂量，其产生的抗病毒疗效与服用30mg的相同，但肾毒性有所增加。在长期治疗中，30mg治疗组出现了轻微的、可逆的肾毒性。最近，Marcellin等在阿德福韦Ⅱ期临床试验基础上，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以比较阿德福韦10mg和30mg治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效和安全性，并将研究结果发表在新英格兰医学杂志上。
该项研究的病例入组于1999年3月开始，至2000年3月结束，入选条件是：年龄16～65岁；HBsAg阳性至少半年以上；血清HBV-DNA水平在106 copies/mL以上；血清ALT水平在正常值上限的1.2～10 倍之间；PT延长不超过正常范围1秒；血清白蛋白30 g/L以上 ；SB≦45 μmol/L；血Cr≦133μmol/L,； 育龄妇女妊娠试验阴性。剔除标准为：同时合并严重的内科或精神疾病；在6个月内已用过免疫球蛋白、干扰素或其他对乙型肝炎可能有效的免疫或细胞因子治疗；接受器官或骨髓移植者；近期用过激素、免疫抑制剂、化疗药物；AFP≥50ng/ ml；肝脏有肿块；有其他原因引起的肝病；用过核苷类药物或核苷类似物，疗程≥12周；血清抗HIV、HCV或HDV阳性。总共从分布于北美、欧洲、澳大利亚、东南亚的78个研究中心随机入选了515例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。病例按1：1：1的比例随机分配到10mg、30mg及安慰剂组，所有病例在治疗前及治疗48周后分别接受肝穿刺检查。治疗期间，每4周随访1次。主要疗效终点(primary efficacy end point)是指肝组织学改善，被定义为治疗48周后， Knodell炎症坏死积分至少减少2分，同时不伴有Knodell纤维化积分增加。次要终点包括血清HBV -DNA变化、HBV -DNA转阴的比例、ALT的复常率、HBeAg消失或血清转换率。观察、记录所有入选病例在治疗期间及终止治疗30之内所发生的不良反应，并按不同严重程度进行分级，对药物安全性进行分析。对基线及治疗48周时的血清标本进行P基因扩增(覆盖HBV多聚酶逆转录区aa349～692)、测序分析，了解有无基因突变。
临床试验结果显示，在入选的515例患者中，172例分在10mg 组、173例分在30mg 组、170例分在安慰剂组，有4例患者未服药(1例在10mg 组、3例在安慰剂组)。10mg、30mg及安慰剂组患者组织学改善率分别为53%(P<0.001)、59%(P<0.001)和25%；HBV -DNA中位数下降分别为3 .52log(P<0.001)、4.76log(P<0.001)和0.55log；HBV -DNA转阴率分别为21%(P<0.001)、39%(P<0.001)和0；HBeAg转阴率分别为24%(P<0.001)、27%(P<0.001)和11%；HBeAg血清转换率分别为12%(P＝0.049)、14%(P＝0.011)、6%；ALT的中位数下降分别为51 U/L(P<0.001)、54 U/L(P<0.001)和17 U/L；ALT复常率分别为48%(P<0.001)、55%(P<0.001)和16%。治疗48周后，有381例患者的HBV -DNA仍为阳性，通过序列分析，未发现有意义的基因突变。药物不良事件主要有头痛、无力、腹痛、流感样症状、背痛、恶心、腹泻、消化不良、气胀、厌食、眩晕、咽痛、咳嗽等，10mg 组与安慰剂组不良事件的发生率相似、而30 mg 组不良事件的发生率高于前两组，并且有较多的患者出现血清肌酐水平升高。
48周治疗结束后，对患者进行重新分组，再接受另外48周的治疗研究。安慰剂组患者改用阿德福韦治疗，每天服用10mg；10mg 组又随机分为2组，一组继续用阿德福韦治疗，每天10mg，另一组服用安慰剂；30 mg组均服用安慰剂。第二个48周临床试验的中期研究结果显示，阿德福韦治疗72周后，46%患者的HBV DNA水平低于检测范围，ALT复常率为75%，HBeAg转阴率为44%，HBeAg血清转换率为23%。不良事件发生率与以前相似。
上述研究标明，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，每天服用阿德福韦10mg或30 mg，可显著改善肝组织炎症坏死程度、降低血清HBV -DNA水平，使ALT复常，部分患者可出现HBeAg转阴或发生血清转换。两组的疗效相似，均有较好的耐受性，但30 mg组可出现可逆性的血清肌酐水平升高，故不适合长期治疗。阿德福韦治疗48周后，未出现药物相关的耐药变异，将来可用于慢性乙型肝炎的长期治疗。
复旦大学附属华山医院 黄玉仙 摘译，张继明 审校
2、阿德福韦治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎
阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil)是一种口服的阿德福韦(ADV)药物前体，ADV是单磷酸腺苷的磷酸化核苷类似物，具有较强的抗嗜肝病毒、逆转录病毒和疱疹病毒多聚酶活力的作用。初期临床试验提示，每天分别口服ADV5mg、30mg和60mg均能降低HBeAg阴性慢乙肝病人的血清HBV DNA和ALT水平，该药耐受性好，副反应低，至今尚未发现HBV多聚酶突变相关的耐药性。最近新英格兰杂志上分别报告了ADV治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验结果，本文介绍Hadziyannis等报告的ADV10mg治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效和安全性的试验结果。
本研究始于2002年1月，入选条件：年龄16～65岁，HBsAg阳性至少半年以上，HBeAg(-)，抗HBe⊕,血清HBV-DNA水平至少105cp/ml，血清ALT水平在1.5～15倍正常上限，凝血酶原时间不超过正常范围1秒，总胆红素≤45μmol/L，白蛋白30g/L以上，血清肌酐≤133μmol/L，血常规正常，剔除标准同Marcellin等进行的 HBeAg阳性慢乙肝的研究(见本期黄玉仙的译文)。
主要疗效指标：组织学改善，即knodell炎症坏死积分下降至少2分，而没有纤维化评分的恶化。次要疗效指标：血清HBV-DNA和ALT变化，HBeAg的血清转换率。血清HBV-DNA检测用Roche Amplicor PCR方法，最低可检测水平为400 cp/ml。对不良反应记录和分级以进行安全性分析，对基线及治疗48周时的血清标本检测P基因突变以进行耐药性监测。
入选的185例病人中，123例服用ADV10mg/d(ADV组)， 62例接受安慰剂，其中1例因未服药而剔除。97%的病人有治疗前的肝穿标本，91%病人有治疗前后的两次肝穿标本。组织学结果：ADV组和安慰剂组的组织学改善率分别为64%和33%(P<0.001)，ADV组的Knodell积分总和、炎症积分和纤维化积分明显下降(P<0.001)，而安慰剂组有较多的病例出现炎症和肝纤维化积分恶化。病毒学反应：在48周，ADV组血清HBV-DNA平均下降3.91log，而对照组只下降1.35log，ADV组51%的病人未能测出HBV-DNA水平，而对照组均能测出。生化反应：在48周，ADV组ALT复常率为72%，对照组为29%，ALT中位数分别下降55U/L和38U/L(P=0.01)，未发现有意义的基因突变。本研究未发现肾功能指标的改变。
与HBeAg阳性慢乙肝不同的是，HBeAg阴性慢乙肝在抗病毒治疗期间很少出现HBsAg的血清转换，往往治疗结束后HBV再度复制和ALT再度升高，所以需要更长期有效的抗病毒治疗。不出现耐药性是长期疗效的关键，目前ADV治疗中未见耐药性产生，最长观察期已有136周。
与同期进行的ADV治疗HBeAg阳性慢乙肝的临床试验相比，本研究的安慰剂组病人出现较多的炎症和纤维化积分恶化。另外，本研究ADV组的51%病人HBV-DNA定量<400 cp/ml，而所有对照组病人均高于此水平，此结果比以往用分子杂交(106cp/ml)等方法得出的结论更为准确。
傅青春摘译