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拉米夫定相关性HBV变异对乙型肝炎预后的影响

更新时间:2002年07月12日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:北京地坛医院
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                马秀云 蔡晧东 崔振宇

  治疗乙型肝炎的新药拉米夫定的问世在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗学上开创的一个重要的里程碑。但是随着临床应用的进展,在拉米夫定治疗中HBV的变异已成为一个越来越突出的问题。为了进一步探讨拉米夫定相关性HBV变异对患者临床经过的影响,我们对我院使用拉米夫定治疗的患者发生HBV变异后的临床经过进行了观察,并与未发生变异的患者进行比较,其结果如下。

  

                 资料与方法

  

   一.研究方法

  

     本组病例来源于我院服用拉米夫定100mg/d治疗的104例患者,其中持续治疗156周56例,140周17例,104周9例,共82例(男62例,女20例,平均年龄31.2±9.6岁)。所有患者在治疗的第48周和104周取血统一送到葛兰素威康公司在美国北卡罗来州的研究所进行HBV变异的测定。

  

     第48周发生HBV变异者较少,仅6例(7.3%),其临床特点尚不明显。第104周有33例(40.2%)患者检测到HBV的YMDD变异株。我们按变异的程度将其分为3组,其中完全变异株感染者16例(F组),野毒株和变异株混合感染者17例(M组),有49例患者未检测到HBV的变异(N组)。

  

     我们对这3组患者进行了104周肝功能与血清学指标的比较,并继续应用拉米夫定治疗,每4周临床随访1次,每12周进行肝功能检测1次,随访36周。所有患者HBV血清学的检测均由葛兰素威康公司统一检测,其52周前的HBV DNA由新加坡国立大学医院中心实验室采用Abbott液相杂交法定量检测(<1.6pg/ml为阴性),52周后的HBV DNA由上海瑞金医院病毒研究室采用Chiron法定量检测(<2.5Meq/ml为阴性)。所有患者在治疗期间均未并用其他抗病毒药物及保肝降酶药物。

  

                  结 果

  

   一.患者的一般情况与HBV变异因素的关系

  

     3组患者的一般情况与HBV变异的关系见表1。从表1中可以看出,拉米夫定相关性HBV变异与患者的年龄、性别、发现HBV感染的时间和有无HBV感染的家族史均无相关性。

  

   表1. 3组患者一般情况与HBV变异的关系

  

项 目
F组
M组
N组
P值
年龄(X±S)
32.9±12.6
31.3±10.6
30.3±8.2
>0.05
性别(男/女)
12/4
14/3
36/13
>0.05
感染时间(年)
5.0±5.0
6.5±5.1
4.7±4.4
>0.05
家族史(有/无)
4/12
7/10
20/29
>0.05

   二.HBV变异者ALT的变化

  

   3组患者平均ALT水平的变化见图1。治疗前,3组患者的平均ALT高于正常,治疗的52周降至正常,未变异患者(N组)的平均ALT一直保持正常,而发生HBV变异的F组和M组的平均ALT在52周后开始上升至正常水平以上。说明拉米夫定相关性HBV变异后可引起ALT的升高。

  

  

   二.HBV变异者HBV DNA的变化

  

    3组患者治疗期间HBV DNA定量变化和HBV DNA阴转率见表2和表3。尽管52周前与52周后因其检测方法不一致无法比较,但三组间比较可以看出,在治疗的76周后,随着HBV的变异程度,其HBV DNA水平的差距增大,完全变异者的HBV DNA水平明显增高。104周时发生HBV变异的患者70%以上发生反跳。说明HBV变异株对拉米夫定的敏感性明显降低。

  

   表2. 三组患者治疗期间HBV DNA定量*的变化(X±S)

  

  

时 间
F组
M组
N组
治疗前
63.1±61.0
107.6±52.3
103.0±112.1
24周
2.1±6.5
1.1±1.4
3.0±11.8
52周
3.9±12.0
5.2±58.3
3.7±23.1
64周
140.9±244.9
188.9±628.5
166.1±983.7
76周
809.2±2432.2
382.6±623.1

  

335.3±1594.2
88周
786.2±1782.2
349.0±796.7
209.0±1033.6
104周
742.7±1115.5
637.1±751.0
197.6±1041.3

   *52周采用Abbott法,52周后采用Chiron法。

  

   表3. 三组患者治疗期间HBV DNA阳性率(%)的比较

  

  

时 间
F组
M组
N组
24周
25.0
5.9
18.4
52周
25.0
17.7
10.2
104周
78.6
76.5
51.0

   三.HBV变异对HBeAg阴转的影响

  

    无论发生HBV完全变异还是混合变异的患者在治疗的第104周时无一例HBeAg阴转,而未发生HBV变异的患者有18例(36.7%)的患者HBeAg阴转,11例(22.4%)发生HBeAg/抗HBe的血清转换。

  

   讨 论

  

    拉米夫定作为一种新的抗HBV药物,其疗效已得到肯定。但由于拉米夫定是通过抑制HBV的复制而发生抗病毒作用,即它只能降低血清病毒载量,而不能完全清除病毒,因此需较长的疗程。然而长疗程诱导的HBV DNA聚合酶YMDD区域及其上游调节序列的变异可影响其抗HBV的效应[1,2]。在我们的研究中也同样证实了这一观点。根据我们的临床观察,拉米夫定相关性HBV变异与临床的关系如下。

   1.拉米夫定治疗的48周时很少发生变异(7.3%),104周的变异率为40.2%,其变异率低于国外报道[3,4]。

   2.拉米夫定相关性HBV变异与患者的年龄、性别、发现HBV感染的时间和有无HBV感染的家族史均无相关性。

   3. HBV变异后对拉米夫定的敏感性明显降低,有70%以上的患者发生HBV DNA的反跳,同时ALT升高。

   4.发生HBV变异患者的HBeAg持续阳性,而未发生HBV变异的患者HBeAg阴转率和HBeAg/抗HBe的血清转换率分别为36.7%和22.4%。

  

    总之,拉米夫定治疗HBV感染的长期疗效与患者是否出现HBV的变异密切相关。

  参考文献

  

   1 Bain VG, Kneteman NM, Ma MM, et al. Efficacy of lamivudine in chronic hepatitis B patients with active viral replication and decompensated cirrhosis undergoing liver transplantation. Transplantation, 1996, 62(10):1456~1462.

  

   2 Grellier L, Mutimer D, Ahmed M, et al. Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis. Lancet, 1996, 348(9036):1212~1215.

  

   3 Lai CL Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of Lamivudine for chronic hepatitis B. New Engl J Med, 1998, 339(2):61~68.

  

   4 Liaw YF, Chien RN, Yeh CT, et al. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Hepatology. 1999, 30(2): 567~572.

                     本文发表于《肝脏》2000年第5卷第2期

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