胡德昌 佘为民 袁和俊 周朝晖 刘厚钰 复旦大学附属中山医院内科
摘 要
目的：研究国产基因重组α1b干扰素治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者远期疗效。
方法：前瞻性地研究上海地区43例应用α1b干扰素治疗经肝病理组织学诊断的慢性乙肝患者，平均随访时间5．2年(2-10年)o 33例同期条件相仿未经干扰素等抗病毒药物治疗病人作为对照。
结果：l、α1b干扰素治疗后总有效率76．7％，血清HBeAg、HBVDNA转阴率分别为86．1％和84．4％，与对照组的63．6％、54．2％比较有显著区别(p<0．05)。α1b干扰素治疗组尚见HbsAg阴转4．7％，对照组未见转阴。
2、α1b干扰素治疗后l、2、5、9年，HBeAg转阴率相应为51．6％、50％、63．2％、87．5％。HBVDNA转阴率为53．5％、48．5％、88．9％和88．9％o显示在随访期内远期持续效应随时间增加转阴率有升高趋势。
3、α1b干扰素治疗后肝纤维化的不发生率高于对照组。
结论：国产α1b干扰素对慢性乙肝患者具有良好的远期抗HBV持续效应、改善临床预后及阻止肝纤维的形成的潜在作用。
为探讨国产基因重组α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的远期疗效，自1991年起，我们对应用α1b干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者作长期随访，并于2000年底以同期、条件相仿未经干扰素等抗病毒药物治疗的慢性乙肝患者进行比较。现将结果报道如下：
病人与方法
一、研究对象
１、入选对象为1991-1998年于中山医院住院应用αb干扰素(赛若金)治疗300-600万U Qd×12天，后Tiw×3-6月)，门诊长期随访的慢性乙肝病人44例。
2、同期、条件相仿未经抗病毒药物治疗的慢乙肝病人37例。
上述病例的基本资料见表l
表1 81例慢乙肝患者治疗前的基本资料
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组别 α-1b干扰素 非抗病毒药
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男／女 40／4 34／3
年龄(岁) 35(16-64) 36(16-57)
ALT>40u 44 37
HBV标志(+)
HBsAg 44 37
HBeAg 44 37
HBVDNA(斑点杂交法) 33 28
病理诊断
慢性肝炎 29 31
慢肝伴肝硬化趋势 15 6
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二、方法
l、详细病史询问，查阅以往住院和门诊随访记录资料。
2、实验室检查，血常规、肝、肾功能，乙肝病毒标志、肝纤维化指标。
HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBVDNA(斑点杂交法)
3、B超检查：肝、脾、胆
三、疗效评价标准：
显效：ALT恢复正常、HBsAg、HBeAg、HBVDNA同时转阴。
有效：ALT恢复正常、HBeAg和／或HBVDNA转阴。
无效：未达到上述标准者。
四、统计分析
采用X２检验
结 果
一、总有效率：
在入选随访研究的8l例患者中， α1b干扰素治疗44例，其中l例于5年后死于肝功能衰竭，非抗病毒药物治疗的37例中，2例于5-8年后死于肝功能衰竭，2例死于原发性肝癌。
本次完成随访的慢性乙肝患者共76例，平均随访5．2(2-10)年，经α1b干扰素治疗者，总有效率76．7％(33／43)，其中显效率4.7％(2／43)，与对照组比较(有效率42．4％，14／33)，差别非常显著(P<0．01)。
二、ALI复常者 表2所示α1b干扰素治疗者，ALT复常率明显高于对照组(P<0。05)
表2 ALＴ复常情况
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组 别 例数 复常数 复常率(％)
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α1b干扰素 43 34 79．1
对 照 33 17 51．5
P〈 0．05
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三、HBV标志变化
远期血清HBV标志变化(表3)，分析α1b干扰素治疗与对照组。结果表明，在平均随访5．2年时，HBeAg、HBVDNA，转阴率均以α1b干扰素治疗组为优(P<0。05)
表3 干扰素治疗后平均随访5.2年时HBV标志变化
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组别 例数 HBsAg(-) HBeAg(-) 例数 HBVDNA(-)
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α1b干扰素 43(％) 2(4．７) 37(86.1) 32(％) 27(84．4)
对 照 33(％) 2l(63．6) 24(％) 13(54．2)
P <0．05 <0．05
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四、不同随访期HBV标志变化
α1b干扰素治疗后，长期随访结果表明，HBeAg、HBVDNA转阴率有随时间推移呈上升趋势
(见表4)
表4 不同随访期HBV标志变化
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随访时间(年) 例数 HBsAg(—) HBeAg(—) 例数 HBVDNA(—)
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1 31(％) l(3．1) 16(51．6) 28（%） 15(53．5)
2 36(％) 18(50) 33(％) 16(48．5)
5 19(％) l(5，3) 12(63.2) 18(％) 18(88．9)
9 24(％) 2(8．3) 2l(87.5) 18(％) 16(88．9)
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五、疗程与HBV标志变化
由表5所示，以6个月为疗程者略优于3个月为疗程者。但无统计学意义(P>0．05)
表5 不同疗程的HBV标志远期变化
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疗程 HBeAg(-) HBVDNA(-)
(月) 随访(年)１ 2 随访(年)1 2
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3 9／19(47.4) 9／19(47.4) 8／17(47.1) 7／17(41.2)
6 7／12(58.3) 9／17(52.9) 7／1l(63.6) 9／15(60)
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六、血清肝纤维化指标检测结果
以常用肝纤维化指标血清HA、PIILP、IV—C中出现2项以上高于正常水平视为纤维化形成。测定结果在平均随访2．6、9年，干扰素治疗者的肝纤维化不发生率均高于对照组，其中随访9年时，两组有显著区别(P<0．05)(如表6)
表6 两组肝纤维化不发生率比较
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平均随访（年）组别 例数 二项以上 纤维化 P
指标正常（例） 不发生率（%）
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2.6 α1b干扰素 19 15 78.1 >0.05
对 照 11 5 45.4
9 α1b干扰素 24 19 79.2 <0.05
对 照 22 10 45.4
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注：正常值： HA<120mg／ml,PIILP<5llg／L,IV—C
讨 论
α干扰素是公认的对慢性乙型肝炎患者有确定疗效的抗病毒药物，但普遍认为α干扰素的近期疗效不尽人意，HBV清除率30—40％左右。近年国内外报道了α干扰素治疗慢性乙肝具有远期持续效应，在平均随访5—7年时，HBV清除率可达50—70％以上。为探讨国产基因重组α1b干扰素对慢性乙肝的远期疗效，作者对76例HBeAg阳性，经肝组织病理学确诊严格选择的慢性肝炎或伴肝硬化趋势患者中的43例，在应用α1b干扰素治疗后进行长期随访研究、平均随访5．2(2—10)年，结果总有效率为76．9％，明显高于对照组的42．4(14／33)。HBeAg、HBVDNA转阴率、干扰素治疗组分别为86．1％和84．4％，均高于对照组的63．6％和54．2％，且干扰素治疗组尚见2例(4．7％)HBsAg阴转，出现抗HBs阳性，而对照组未有HBsAg转阴。
长期随访，还发现α1b干扰素治疗的慢性乙肝患者HBeAg、HBVDNA转阴率随时间推移呈上升趋势，1-2年为50％左右，5-9年可达60-80％以上，与文献报道一致。由此可见，国产基因重组alb干扰素治疗慢性乙型肝炎患者也具有良好的远期持续效应。在长期随访过程中，我们对23例应用α1b干扰素治疗的慢乙肝患者观察了HBVDNA前C区基因变异状况，并对其中部分患者作了前瞻性研究。发现如为野生株者，本次调查结果HBeAg均转阴，其中HBVDNA(PCR法)转阴占70％以上。而若为变异株，大多数患者HBeAg、HBVDNA均未能阴转。由此提示HBVDNA前C基因存在状态可能与。干扰素抗HBV远期效应有关。据此，我们认为在应用。α干扰素治疗慢性乙肝过程中或疗程结束后，监测HBVDNA前C基因变异状况，可能对指导治疗及预测。α1b干扰素抗HBV远期效应有重要价值。
近年，α干扰素的抗肝纤维化作用颇受关注，因此我们也初步观察了αlb干扰素治疗对血清肝纤维化指标HA、PIILP、IV-C的远期影响。结果表明在随访9年时，α1b干扰素治疗者的纤维化不发生率为79．2％，远高于非抗病毒治疗对照组的45．5％(P<0．05)。由此表明国产基因重组α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纤维化形成的潜在作用。
本研究表明，国产α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效不应只局限于评价抗HBV的近期效应问题，更要重视其良好的抗HBV远期持续效应以及阻止肝纤维化形成作用。因此，对国产α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床价值，似应进行更多、更加深入的研究，并予以再评价。