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2000年拉米夫定临床应用指导意见

更新时间:2000年08月12日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:中华肝病网
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  我国药品监督管理局及美国FDA已于1998年底批准拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎,目前该药临床试用已逾4年,国内接受治疗者日增,积累了较丰富的经验, 为此我国部分肝病专家于2000年3月12日对拉米夫定治疗乙型肝炎的指导意见进行了部分修改,以供同道参考。

  一、病人的选择

  1. 适合治疗对象:慢性乙型肝炎:按全国病毒性肝炎防治方案,确诊为慢性乙型肝炎,性别不限,年龄16岁或以上,并且符合下列标准。

  (1)HBeAg阳性,HBV DNA阳性(HBV DNA阳性系指斑点杂交法,不是pCR法阳性,有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方,可以HBeAg阳性为准)。

  (2)HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBV DNA阳性者,考虑有前C区变异情况也适于治疗。

  (3)ALT高于正常,胆红素低于50μmol/L(3.0mg/dL)。

  2. 研究观察对象:

  (1)慢性乙型肝炎年龄在12~16岁的患者,具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高。

  (2)代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者。

  (3)无症状HBV携带者(尤其是肝活检发现有肝炎证据者),伴有活动性病毒复制或有肝癌家族史者,偶尔有过肝功能不正常者。

  二、不适应治疗对象

  自身免疫性肝病。

  遗传性肝病:如肝豆状核变性、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏症等。

  骨髓抑制:血红蛋白<10g/L、白细胞<4×109/L、血小板<80×109/L(迄今为止,在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱)。

  有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。

  妊娠妇女。

  三、注意事项

  合并HCV、HDV感染者效果不佳;

  酗酒者在用药开始前,首先要戒酒;

  吸毒者在治疗用药前应严格戒毒;

  急性肝炎一般不用本药治疗;

  哺乳期妇女应用时,应充分考虑是否对母亲的治疗益处超过对婴儿的危害。

  肾功能减退的病人,应按血肌酐清除率调整剂量(表1)(详见中华肝脏病杂志第8卷第4期)。

  四、剂量100mg每天1次,口服。

  五、治疗目标及观察

  1. 治疗目标:

  (1)病毒学标志改善:HBV DNA阴转(斑点杂交或定量法降低大于2个常用对数级)。HBeAg转为阴性,同时抗-HBe转为阳性,称为HBeAg抗-HBe血清转换。

  (2)血清肝脏生化功能检测恢复正常:包括ALT、AST、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等恢复正常。

  (3)临床改善:包括症状及体征,尽可能量级化评判。

  (4)肝组织病理学改善:根据Knodell法计积分,组织活动指数(HAI)较治前下降≥2分。

  (5)提高生活质量。

  (6)改善远期转归:防止或减少复发,降低肝硬化及肝癌发生率。

  2. 观察项目及随访:

  (1)血清肝脏生化功能:胆红素、ALT、AST、白蛋白、凝血酶原时间,开始每2周一次或每月一次,随改善情况而延长。

  (2)血清病毒学标志:HBeAg、抗-HBe、HBV DNA,每3个月一次。HBsAg每年一次。

  (3)外周血:血色素、白细胞、血小板每月一次,随情况改善而延长。

  (4)肝组织学:治疗前和治疗后各一次(有条件单位),间隔一年以上。

  (5)评估生活质量(作为研究项目)。

  (6)药物副反应:按照规定对药物副反应进行登记,出现严重药物副反应应及时上报并及时处理。

  (7)远期随访转归(图1)(详见中华肝脏病杂志第8卷第4期)。

  3. 疗效判断:

  (1)显效:HBV DNA转阴,ALT正常,HBeAg/抗HBe血清转换。

  (2)有效:HBV DNA转阴,ALT正常,HBeAg/抗HBe未转换。

  (3)无效:未达上述标准者。治疗后期重新出现HBV DNA阳性或伴ALT升高,疑有基因变异者,则参见六,基因变异的处理。

  4. 疗程:

  (1)根据病情恢复情况而定。达显效病人,继续用药3~6个月,经复查仍为显效者,可停药观察。

  (2)有前C区变异患者,不能以HBeAg转换作为疗效考核标准,疗程应适当延长,可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后3~6个月,经复查后考虑停药观察。

  5. 停药标准:

  (1)治疗一年无效者。

  (2)治疗期间发生严重不良反应等。

  (3)治疗期间合并妊娠等。

  (4)出现病毒变异和耐药性,伴有临床恶化者。

  (5)病人依从性差,不能坚持服药者。停药后,继续随访观察6~12个月,每3~6个月复查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。

  六、治疗过程中出现病情恶化的处理

  在服用拉米夫定过程中,如病人出现病情波动,例如有临床症状加重,血清ALT明显升高(大于正常上限5倍),或其他肝功能异常,应及时作出处理。

  1. 首先应明确诊断,考虑有下列可能:

  (1)合并其他型病毒性肝炎;

  (2)与酗酒及服用某种药物有关;

  (3)未坚持按时服用拉米夫定;

  (4)慢性乙型肝炎自然病程中的波动或恶化;

  (5)合并原发性肝细胞癌,或其他并发症如胆道、胰腺或感染性疾病;

  (6)除外上述原因,如病人服药6个月以上,出现ALT升高,但HBV DNA阳性考虑可能有HBV变异。对以上各种可能性作相应的病史询问,症状和体征观察,以及实验室检查。

  (此外还有:(1)体力、精神方面的“超负荷”,过度紧张劳累; (2)饮酒加重肝脏损害,营养过剩引起脂肪肝;(3)同时应用某些损肝药物。)

  2. 疑有基因变异的处理:

  (1)如ALT仅轻度增高,在正常上限2倍以内,临床情况良好,如能测定HBV DNA定量,低于治疗前水平,可继续服药,并加强观察。

  (2)如病人临床症状较轻,并无加重的趋势,临床无明显黄疸,ALT水平低于正常上限5倍以内,可在严密监视下继续服用拉米夫定。

  (3)如病人血清ALT大于正常上限5倍并出现下列情况之一者:血清总胆红素>5mg/dL(85.5μmol/L);血清白蛋白<35g/L;凝血酶原活动度<60%(或较正常对照延长4秒);出现明显失代偿的临床表现:明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸(进行性加深)、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等;如果测定血清HBV DNA水平高于治疗前水平者,应停止拉米夫定治疗,给予支持保肝治疗。

  七、联合用药的考虑

  药品种类:干扰素(目前少数资料看来,干扰素联合拉米夫定效果不满意)、胸腺肽a1、其他核苷类似物、中药等。

  应用方法:可采用合并用、序贯用,(对核苷酸类似物,序贯用药有可能引起多重耐药),复发后用,孰优孰劣均有待进一步探索。

  观察项目:同拉米夫定。

  达到的目标:同拉米夫定。

  八、将来的研究

  应按照我国药品管理法,有组织地进行实施。

  1. 扩大适应症:

  (1)失代偿期HBV所致肝硬化或肝移植前准备。

  (2)慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现(肾炎,血管炎等)。

  (3)儿童期(3~12岁)慢性乙型肝炎患者,探索安全、有效剂量和疗效。

  (4)重型肝炎。

  2. 研究联合疗法:

  以提高疗效和远期转归,减少病毒变异的发生率。以及探索病毒变异和耐药性的治疗。各种药物治疗的研究要遵循我国药物临床试验管理规范(GCP),进行严格的、随机的、有对照的双盲临床试验。

  拉米夫定临床应用专家指导小组:王爱霞、庄辉、张定凤、陆玮伦、周霞秋、姚光弼、姚集鲁、曾民德、斯崇文

  

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责任编辑:战胜乙肝网

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