【专家视点】抗病毒药物母婴阻断安全有效
作者 北京地坛医院 蔡皓东教授
近年来，高病毒复制的乙肝准妈妈在妊娠期间服用抗病毒药物(拉米夫定、替比夫定或替诺福韦)加强乙肝母婴阻断已经得到了越来越多的安全性和有效性数据，获得了国内外专家赞同。因此，乙肝妈妈在怀孕期间医生经常会监测母亲的血清HBV DNA，并医生则会建议母亲服用抗病毒药物加强母婴阻断。许多网民来信问我：怀孕期间服用这些抗病毒药会不会影响宝宝？效果如何？
乙肝病毒的母婴传播途径
乙肝的母婴传播有三条途径：宫内感染，产时感染，产后感染。宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育过程中受到母亲体内乙肝病毒的感染；产时感染是指母亲在分娩的时候，新生儿吞咽了含有乙肝病毒的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩促使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染；产后感染实际上属于乙肝病毒的“水平传播”，主要是通过哺乳和生活中密切接触传播。国内外大量研究证明，在没有使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断的情况下，产时感染占绝大多数，约为80%～85%，产后感染约10%～15%，宫内感染约5%～10%。因此，产时感染是乙肝母婴传播中最主要的途径。
乙肝病毒的宫内感染
新生儿出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，然后再在不同部位按照0-1-6月的方案接种乙肝疫苗，可以阻断产时和产后的乙肝病毒母婴传播，但是仍有5%左右的乙肝妈妈所生新生儿母婴阻断失败。这些新生儿阻断失败的的原因主要是宫内感染。
胎儿在母亲的子宫内，胎儿和子宫之间，有一个像伞一样的胎盘。胎儿通过胎盘上的绒毛吸取母体的养分，并将代谢的废物通过母体排出。同时，胎盘又是一个保护胎儿的隔膜或屏障，把母亲的血液和胎儿的血液分开，母血不能直接进入胎儿体内，并保护胎儿免遭一些细菌、病毒的感染。因此，乙肝病毒一般不能轻易透过胎盘感染胎儿。但是，在一定条件下(母亲体内病毒复制水平较高或者母亲胎盘功能较差)，乙肝病毒就有可能从胎盘靠近母亲的一面(母侧面)逐层慢慢移动到胎儿的一面(胎侧面)，通过“细胞转移”或“血液渗透”逐渐感染到子宫内胎儿[1]。
乙肝病毒宫内感染的发生时间
医生们发现，乙肝病毒并不是从怀孕一开始就感染胎儿的。国外有医生的研究显示，怀孕中早期母亲若感染急性乙型肝炎，她们的孩子只有10%被感染；而怀孕晚期感染急性乙型肝炎，她们的孩子100%被乙肝病毒感染。我国的研究也发现，80%以上的宫内感染发生在妊娠晚期。医生们认为，在怀孕的中晚期，随着胎儿生长，胎膜逐渐变薄，胎盘上绒毛的毛细血管膜通透性增高，这种变化有利于胎儿得到更多的营养供应，但同时也削弱了胎盘的屏障作用，使乙肝病毒容易突破胎盘屏障，感染胎儿。因此，越接近分娩的妊娠晚期宫内感染率越高。
母亲体内的乙肝病毒复制对母婴传播的影响
乙肝母婴阻断失败还与母亲体内的HBV DNA水平有关。医生们发现，采用乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫后母婴阻断失败的病例大多发生在母亲血液中乙肝病毒DNA含量在≥106或≥107拷贝/毫升的乙肝妈妈身上，她们所生的宝宝母婴阻断失败率常常可高达20%以上。因此，医生们认为乙肝病毒宫内感染的危险因素主要是母亲体内乙肝病毒复制水平，想到了在妊娠第三期服用乙肝抗病毒药物的方法进一步减少乙肝病毒的母婴传播。
抗病毒药物加强乙肝母婴阻断的疗效和安全性
近年来，有关拉米夫定、替比夫定和替诺福韦在乙肝母婴传播中作用的研究越来越多。拉米夫定研究文献的荟萃分析表明，高病毒复制水平母亲从28周开始服用拉米夫定，其后代的母婴阻断失败率为4%～7%，而对照组母亲所生后代的母婴阻断失败率高达19%～26%[2, 3]；只要母亲体内的HBV DNA下降到105拷贝/毫升，母婴阻断成功率则明显提高[2]。而且，没有发现药物对胎儿的生长发育产生明显影响。替比夫定用于母婴阻断的文献荟萃分析表明，用药组母婴阻断失败率仅为0.7%，也未观察到明显的不良反应和对胎儿的影响[4]。最近，也有了替诺福韦用于乙肝母婴阻断的相关研究[5]。这些研究均证明，这些药物在妊娠第三期使用明显降低了高病毒复制水平母亲所生婴儿的母婴阻断失败率，而且有较好的安全性。
美国有两项关于妊娠第三期使用拉米夫定母婴阻断的成本效益分析。研究显示，假定高病毒载量的母亲母婴阻断失败率为15.7%，每100例使用拉米夫定阻断的乙肝孕妇后代，将来会减少9.7例慢性HBV感染的病例发生，平均每例母亲的后代节省了5184美元，平均每例母亲的后代增加了1.2个质量校正寿命年[6]。假设拉米夫定减少了62%高病毒载量母亲的HBV母婴传播，每1000例乙肝孕妇的后代，将来会减少了21例肝癌的发生，减少了5例肝移植手术，节省了33.7万美元治疗肝癌或肝移植的费用，增加了314个质量校正寿命年[7]。
就是因为有了这些研究，高病毒复制的乙肝妈妈在孕期服用抗病毒药物已经被欧洲和亚太地区肝病协会分别写入各自的乙肝防治指南，成为乙肝母婴阻断的一项重要措施。
References
[1] 闫永平, 刘志华, 张景霞, 刘斌. 乙肝病毒宫内传播与胎盘感染的关系. 第四军医大学学报. 1998. (02): 125-128.
[2] Han L, Zhang HW, Xie JX, Zhang Q, Wang HY, Cao GW. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol. 2011. 17(38): 4321-33.
[3] Shi Z, Yang Y, Ma L, Li X, Schreiber A. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010. 116(1): 147-59.
[4] Liu MH, Sheng YJ, Liu JY, Hu HD, Zhang QF, Ren H. Efficacy of telbivudine on interruption of hepatitis B virus vertical transmission: a meta-analysis. Ann Saudi Med. 2013. 33(2): 169-76.
[5] Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series. Dig Dis Sci. 2012. 57(9): 2423-9.
[6] Unal ER, Lazenby GB, Lintzenich AE, Simpson KN, Newman R, Goetzl L. Cost-effectiveness of maternal treatment to prevent perinatal hepatitis B virus transmission. Obstet Gynecol. 2011. 118(3): 655-62.
[7] Nayeri UA, Werner EF, Han CS, Pettker CM, Funai EF, Thung SF. Antenatal lamivudine to reduce perinatal hepatitis B transmission: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol. 2012. 207(3): 231.e1-7.