乙型肝炎病毒由于其本身的特点而较容易发生变异，在慢性感染过程中，变异可自发或在治疗后发生。据报道该病毒的每一个基因和每一种病毒蛋白都可发生突变，使其感染后临床表现多样化、临床经过复杂化，以及治疗困难化。目前已经发现的比较重要的变异有以下几种：一是可以造成乙肝疫苗接种失败的变异，二是可以导致“小三阳”慢性乙肝的变异，三是可以对抗病毒治疗产生耐药的变异，后者主要发生在药物与病毒结合的位置，当病毒基因发生变异时，这些结合位点的空间结构发生改变，药物与病毒的结合能力下降，因而导致病毒耐药。
抗病毒药物拉米夫定能使患者血液中的病毒含量显著下降、谷丙转氨酶迅速恢复正常、肝脏组织学改善。但是，随着治疗时间的延长，部分患者可出现病毒YMDD变异。目前欧洲和美国肝病学会对拉米夫定耐药后的推荐处理方法如下，一是如果病毒载量和谷丙转氨酶水平低于治疗前，则继续服用拉米夫定；二是无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗；三是改用阿德福韦治疗或联合阿德福韦治疗。出现耐药变异后伴有病情加重时，建议在加强综合治疗措施的同时，采取积极有效的方法，如改用或联合阿德福韦治疗。当检测出YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分病人病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余其它病毒抑制有关。阿德福韦是继拉米夫定后的另一种口服抗病毒药物，相关病毒变异发生率较低，3年累计耐药发生率仅为5%。
慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗一定要在医生的指导下进行，定期随访，复查肝功能、肾功能、病毒指标（包括“二对半”、病毒定量、病毒变异情况）、血常规等。不能自行买药，随意吃药，随意停药。医生会根据病情发展、治疗反应、可能出现的副作用等，及时调整用药，决定疗程，以期达到最佳治疗效果，最大程度上减少肝硬化、肝细胞肝癌的发生。
作者：■文/瑞金医院感染科张欣欣教授