侯金林教授：长期核苷（酸）类似物治疗的现实问题
作者 南方医科大学南方医院 侯金林 宁玲
今年5月，《消化道》（Gut）在线发表的我国香港地区的一项研究表明，在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性的亚洲慢性乙肝患者中，停用恩替卡韦[依据亚太肝脏研究学会（APASL）指南停药标准]，可导致高病毒复发率，提示核苷（酸）类似物治疗应无限期应用，直至公认治疗终点――乙肝病毒表面抗原（HBsAg）血清清除。8月20日在线发表的针对该研究的述评则指出，临床医生应需要寻找HBsAg血清阴性前停用核苷（酸）类似物的适宜方法，采用适当的停药策略。
中华医学会感染病学分会主委侯金林教授、南方医科大学南方医院宁玲医生撰写评论文章，介绍我国当前抗病毒长期治疗的临床决策、主要问题以及应对和思考。
CHB患者规范化治疗和管理仍是当务之急
近二十年来，慢性乙型肝炎（CHB）的临床治疗和管理取得一系列突破性进展，特别是系统规范的抗病毒治疗可以减少肝硬化和肝癌发生风险。临床实践中，可供选择的抗病毒治疗策略包括以下两种：一是以干扰素α（IFN-α，包括普通IFN-α和聚乙二醇干扰素-α）为基础的治疗；另一种为以核苷（酸）类似物（NA）为基础的治疗，主要包括恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯和拉米夫定。然而，IFN-α治疗1年总体应答率不高（约30%），而且受干扰素须治疗注射用药及较多不良反应等因素的影响，我国仅约15%的CHB患者选择IFN-α抗病毒治疗，对于应答欠佳的患者多须再选择换用NA药物治疗。
我国超过80%患者选择口服NA抗病毒治疗，但NA只作用于乙型肝炎病毒（HBV）复制过程的逆转录环节，尽管能快速有效抑制HBV DNA的复制，但是无法将肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）彻底清除。因此大部分患者仍须接受长期、乃至有可能终身抗病毒治疗，从而实现国内外CHB临床指南及共识所提出的治疗目标，即最大限度地长期抑制病毒复制，减少肝细胞炎症进展及纤维化，从而延缓肝脏疾病进展，大幅度降低肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭发生率，提高患者生活质量。
临床上无论选择哪种治疗策略，抗病毒治疗都必须持之以恒，必须采用长治久安的策略，不能随意停药，因此CHB患者规范化治疗和管理成为当务之急！
长期NA药物治疗的现实问题
长期NA药物治疗可持续抑制病毒复制、实现HBeAg血清学转换，能减轻肝组织炎症坏死并逆转纤维化，从而降低肝硬化的发生率。
然而，长期NA治疗会面临各方面的挑战，包括耐药、安全性和经济负担等问题。由于长期服药尤其是一线抗病毒药物会产生巨大的经济负担，且长期服药的安全性尚不确定，因此患者对长期治疗的依从性在治疗中是极其关键的。
治疗中如何选择正确的停药时机，是目前CHB患者长期治疗中需要谨慎处理的一个关键问题，不规范和随意停药会使已经获得的治疗效果前功尽弃。综合考虑国外和中国制定的CHB管理共识或指南，针对HBeAg阳性和阴性患者NA的停药标准包括：①对HBeAg阳性患者，治疗中出现HBeAg血清学转换，经过巩固治疗1年可以考虑停药，我国指南认为疗程至少需要2年；②对于HBeAg阴性患者，停药标准存在较多争论，目前我国普遍采用的停药标准是，使用NA治疗总疗程大于2.5年，HBV DNA水平持续低于检测下限（至少复查3次，间隔6个月1次）者，可以考虑停药。国内外指南同时还指出，应尽可能延长治疗，并重视停药后监测。
有关国内外指南制定的停药标准在临床引发普遍争论，具有丰富临床经验的医生提出了众多质疑。实际上，这些标准的制定也受到不同国家医疗保险报销政策的影响。因此，临床实践中需要不断探索，进行高质量的临床研究。
高质量临床研究结果是治疗决策的重要依据
最近，我国香港学者塞托（Seto）等在《消化道》（Gut）上发表的一项临床研究表明，184名HBeAg阴性CHB患者接受恩替卡韦（ETV）单药抗病毒治疗，平均治疗时间为3年，按照亚太肝病研究学会（APASL）停药标准，停药后48周内病毒复发的比例为91%。
结合近几年的多项研究结果，我们发现，采用现行CHB管理指南或共识建议的标准停药，停药后的复发率仍达40%~90%，故制定更可靠的NA长期治疗CHB的停药标准迫在眉睫。
然而，针对现有的长期抗病毒治疗所面对的问题，制定可靠的个体化停药标准依赖于建立大规模、前瞻性的顶层设计，严格管理的长期随访临床队列，完善的患者精细化管理体制，并加强患者的依从性教育。
同时，我们还需通过研究进一步探索HBsAg定量、乙型肝炎病毒核心抗体定量和其他生物学标志物在指导临床停药时的价值。特别需要注意的是，已经有明确肝硬化的患者在接受抗病毒治疗后更不能随意停药。
此外，长期抗病毒治疗的安全性也需要进一步积累更多的研究数据。