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BCP突变预测慢乙肝患者的临床预后

更新时间:2014年08月23日09:17:10    作者:战胜乙肝网    文章来源:丁香园
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HBV 基本核心启动子突变预测慢乙肝患者的临床预后

  识别存在进展为肝硬化和肝细胞癌高风险因素的患者是 HBV 慢性感染的难题之一。据估计,慢乙肝患者中有 25%-40% 的个体在生命早期(在围产期或早期从 HBeAg 阳性者经水平传播途径)感染病毒,最终将会产生严重后果。

  与慢乙肝预后相关的病毒因素包括乙肝 e 抗原状态(HbeAg)、HBV DNA 和 HBsAg 血清水平、HBV 基因型和 HBV 变异体,所有的因素都能增加疾病进展的风险。

  病毒变异体是非常重要的危险因素,包括基本核心启动子(BCp)突变体 A1762T/G1764A,它与肝细胞癌的发生紧密相关。然而,这些病毒因素的关系也不是绝对的,这就极其需要一个在慢乙肝患者中能达到如果此程度相关的病毒标志。

  来自台湾的 Tai-chung Tseng 博士和同事等提供了强有力的证据,证明即使是 HBeAg 血清转阴一年后的患者,BCP 突变体 A1726T/G1764A 的存在也使亚洲人群中的肝硬化风险明显升高,通过焦磷酸测序定量分子分析,他们还发现拥有高百分比(≥45%)A1762T BCP 突变体的患者发生肝硬化的风险明显高于低 A1762T BCP 突变体百分比(<10%)的患者。

  与此相反的是,A1762T BCP 突变体并不是 HBeAg 阴性慢乙肝发生的风险因素,经典的抑制 HBeAg 表达的前核心突变(G1896A)不是肝硬化的独立风险因子。研究包含 2 个单独的临床群体,1 个由 251 名 HBeAg 血清转阴者组成的纵向群体和 1 个由 92 名肝硬化患者和病例对照组成的病例对照群体。

  纵向群体研究揭示了 BCP 突变体比例和肝硬化风险之间存在着剂量反应关系,这在之后的横向型病例对照研究中也得到了证实。重要的是,BCP 突变体是唯一与肝硬化相关的病毒突变体,这些突变体始终存在于肝硬化进展过程中,风险的理想界限是 45% 的 BCP 突变体。

  该研究没有阐明 BCP 突变体产生的机制和在肝硬化发生中的作用。相对于 G1896A 终止密码子突变体,BCP 突变体并不会导致绝对的 HBeAg 阴性。这些 BCP 突变体的净效应是 HBeAg 滴度的大幅度降低和复制活性的明显升高。

  HBV 有改变固有免疫反应的能力,且在绝多数情况下它对感染的肝细胞没有典型的细胞致病性。慢乙肝的不良预后主要是由没有足够的和或不适合的宿主免疫反应引起的。

  HbeAg 阳性慢乙肝期(免疫活动)的多重肝炎爆发,也称血清转阴失败,反映了细胞损伤的破坏性循环(通过旁观效应)和肝细胞的再生 / 增殖,导致蛋白胶原沉积,最终形成纤维肝硬化。

  我们仍不清楚与肝硬化风险增加相关的 BCP 突变体是否属于偶然,或者只是简单地反映了免疫反应的增强,而免疫的增加与免疫耐受进展成免疫活化慢乙肝相关。

  驱使患者从免疫耐受期转变到活动性肝炎和 HbeAg 阳性期的因素仍不清楚。免疫耐受期的特点是 HbeAg 阳性、高病毒载量、所谓的野生型 HBV 和“正常”血清谷丙转氨酶水平。

  有趣的是免疫耐受期中的 HBV 基因突变率显著低于通过逆转录复制的病毒,也比 HbeAg 阳性 CHB 期低一个数量级。免疫耐受期中较低的突变率也许反映了病毒没有明显的选择压力,至少在免疫耐受期再次加强了其“隐秘”状态。

  当转变进入 HbeAg 阳性 CHB 时,病毒突变率明显升高,且病毒基因组上的特殊区域成为突变“热点”,显示了在这些区上有较强的选择压力。这些区包括前核心 /BCP 和 Pre-S2 区,随着更适合的且已从血清转阴失败者的免疫筛选压力中逃逸出来的突变体的出现,产生了病毒复制活性增强、突变体产生和选择的平行循环。这是经典的达尔文进化和选择论。

  从机制层面来说,相对于只有野生型 BCP 的宿主,BCP 突变体的出现可能只是反映了宿主中的 HBV 复制已经成功逃避了宿主强有力的选择压力(免疫)。选出来的 BCP 数量只是一个免疫反应不足和或不适当的量化。如果这样,当 BCP 突变体作为优势或近优势菌株(>45%)出现时,就可能发生了明显的坏死性炎症损伤,导致纤维化。

  根据 BCP 突变体的不同比例,可以对基因型 B 和 C 患者中的肝硬化风险进行分级,为采用有效的和特异性抗病毒治疗进行治疗性干预新标准的发展提供了充分的证据。这些研究强烈表明,拥有高百分比 BCP 突变体和基因型 B/C HBV 感染的患者应该接受抗病毒治疗,以避免肝硬化。

  根据目前的临床实践指南(CPG)推荐, 高病毒载量和血清谷丙转酶水平升高的 HbeAg 阴性无肝硬化患者应该使用抗病毒治疗。由于 BCP 突变体对慢乙肝患者具有重要的病理学意义,所以应当将 BCP 突变体检测和定量作为例行检查的标准部分。

  目前基于焦磷酸 / 新一代测序分子学方法在常规诊断性临床实验室中还未得到广泛应用。到目前为止,该应用非常有限,尤其是有助于形成关于抗病毒治选择和时间的临床决策的特殊情况下。

  例如,考虑到分娩期耐药菌株的选择可能会传播给新生儿,因此不再向处于第 3 个三月期的孕妇推荐使用拉米夫定治疗,而是使用高基因屏障药物如替诺福韦。

  Tseng 和同事发现,BCP 突变体水平是亚洲患者肝硬化风险增加的重要的病原病毒生物标志,这对于其他 HBV 基因型如 A1、A2、D、E 和 F 是否也成立仍需要进一步的证实。HBV 基因型选择 BCP 和前核心突变的倾向有所不同。例如,在 HBV 基因中很少出现 G1896A 前核心突变,而以 BCP 突变为主。

  我们需要在所有 HBV 基因范围内研究 BCP 突变和肝硬化发生发展之间的联系,从而证实是否将定量的 BCP 突变考虑纳入当前的 CPG 中。

  文献原文: Viral factors and predicting disease outcomes in chronic hepatitis B. 信源地址:http://gut.bmj.com/content/early/2014/06/11/gutjnl-2014-307398.full.pdf+html

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