作者 上海交通大学附属第一人民医院消化科 陆伦根 李郑红
肝脏对慢性炎症刺激的损伤修复反应，形成以细胞外基质(ECM）过度沉积为特征的肝纤维化；慢性炎持续存在往往导致肝硬化，可诱发腹水和肝性脑病等致死性疾病，严重影响患者预后及生存率。近年来，对肝纤维化可逆转的观点达成普遍共识，肝纤维化和肝硬化的无创诊断得到推广，抗纤维化治疗成为新一轮的研究热点，抗病毒治疗原则和肝硬化并发的治疗方案得到进一步完善。
1 肝纤维化及肝硬化发病机制
1.1 肝脏结构改变
肝星状细胞（HSC）活化并转化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB)分泌大量ECM，这是肝纤维化发生的共识，ECM沉积在Disse间隙中，是假小叶形成的重要因。HSC在肝脏再生过程中同样具有重要作用，而Disse间隙则发挥类似于“干细胞微环境"的作用；胆管内皮细胞及肝细胞也可通过上皮-间充质转化（EMT）为MFB，但这一现象仍存在争议；值得注意的是，在慢性肝损伤修复过程中，不仅存在EMT，还存在间充质一上皮细胞转分化（MET)，即MFB可被诱导转化为肝细胞、胆管内皮细胞甚至静止期HSC，为肝纤维化的可逆转 理论奠定基础。
1.2 血管活性介质分泌紊乱
肝纤维化进展与血管再生和新生血管形成密切相关，在肝硬化的致密疤痕组织周围可见大量的新生血管，这种作用由血管内皮生长因子介导（VEGF），血管生成素1和2密切参与此过程。肝内血管阻力增加是门静脉高压形成的重要因素之一，乙酰胆碱（ACh）和血管活性肠肽（VIP）是调控肝脏血管舒张的重要神经递质。Bockx等研究发现，迷走神经可控制VIP的释放从而调控门静脉压力，高频电刺激迷走神经可降低门静脉压力，从而对门静脉高压的治疗提伊新思路。枯否细胞（KC）在肝纤维化及肝硬化发病中的作用并不仅限于通过分泌促活化因子促进HSC活化，KC还可通过分泌血素A2参与门静脉高压形成，其活化血清标志物CDI63水平可做为门静脉高压水平的检测指标。
2 肝纤维化及肝硬化的无创诊断
经皮肝穿刺活组织检查仍然是诊断肝纤维化的“金标准”，肝静脉压力梯度（HVPG）是诊断肝硬化的有效手段（HVPG >20mmHg即可明确诊断），因其为有创性检查，且存在取样误差及不同观察者间的偏倚，特别是无法用于动态观察及抗病毒治疗评估，血清标志物和影像学等无创检测技术应运而生。
2.1 血清学检查
血清生化指标用于判断肝纤维化程度主要包括：直接肝纤维化标志物（如透明质酸和基质金属蛋白酶抑制因子等）和间接肝纤维化标志物（如Fibrotest和Fibrospect等）。慢性肝病进展中Fibrotest的应用得到广泛关注，Fibrotest可估测纤维化的进展程度，此外，与HVPG有显著相关性，因此可对疾病进行及时风险识别进而进行病情监测，Ngo等研究发现，Fibrotest也可作为乙肝炎肝硬化患者病死率的预测指标，其效率优于病毒滴度或丙氨酸氨基转移酶。
2.2 影像学诊断
主要包括瞬时弹性成像系统（FibroScan）、B超、CT及MR弹性成像技术等，其中FibroScan因其无创伤性、可重复性、较高的准确性以及可应用于儿童得到深入研究。FibroScan用来诊断肝硬化（F4），阳性预测值可达90％，但对肝纤维化（F1-F3）诊断的准确性较差。针对这一缺陷，Roulot等在瞬时弹性成像的基础上增加将肝脏硬度测定(liver stiffnessmeasurement，LSM）评估肝纤维化程度，表明LSM是普查中发现慢性肝病和肝硬化患者的有效手段，此外，HPVG在10--12mmHg内，LSM是目前与HVPG密切相关的唯一无创诊断指标。但LSM对食管静脉曲张的预测价值有限，因此Ran等继续研究发现，在瞬时弹力成像系统或MR弹性成像技术的支持下测定脾脏弹性（spleen stiffness，SS）不仅可以监测门静脉压力，还可以早期发现食管静脉曲张，避免不必要的胃镜检查。
3．肝纤维化及肝硬化的治疗
3.1 原发病的治疗
针对原发病因的治疗是最重要的治疗手段，如非酒精性脂肪性肝炎进行减肥治疗以及酒精性脂肪性肝炎进行戒酒治疗等。
需要特别指出的是，慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗，尤其是核苷和核苷酸类药物的应用为抑制病毒复制及减轻纤维化带来临床获益。中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南（10年版）》指出代偿期肝硬化HBeAg阳性者HBVDNA≥104拷贝/ml，而HBeAg阴性者HBVDNA≥103拷贝/ml，ALT正常者均要治疗；失代偿期肝硬化患者均需进行抗病毒治疗，不需考虑血清HBV DNA和ALT水平。代偿期丙型肝炎肝硬化是抗病毒治疗的重要指征，但丙型肝炎肝硬化比乙型肝炎肝硬化更容易发展至失代偿期，可考虑给予抗病毒治疗的因素包括：适当的基因型和低病毒滴度，不伴有严重的血细胞减少。早期出现HCV滴度降低（4周和12周）是继续抗病毒治疗的指征。
3.2 抗肝纤维化治疗
有效阻止HSC激活是抗肝纤维化治疗的关键。氧化应激是HSC激活的刺激因素之一，Yokohama等研究发现，血管紧张素Il受体拮抗剂可有效减轻纤维化，抑制HSC增殖，目前氯沙坦在慢性丙型肝炎肝纤维化中的作用已进入IV期临床研究，有望为抗纤维化治疗带来突破。诱导HSC凋亡是抗纤维化的重要策略，Abramovitch等的研究指出，维生素D可通过抑制HSC增殖发挥抗纤维化的作用，这项研究为基于HSC的抗纤维化治疗提供新的方向。
抑制血管形成是抗纤维化治疗的另一重要靶点，虽然血管再生促进肝纤维化进展的机制目前尚未明了，但是在小鼠模型中给予VEGF受体1和2的中和抗体可以有效抑制肝纤维化的进展，因此抗血管生成的药物如半合成烟曲霉素类似物（TNP-470）成为抑制肝纤维化进展的可选药物之一。
3.3 控制门静脉高压
非选择性β受体阻滞剂为降低门静脉压力的常用药物，但因其可导致难治性哮喘、呼吸衰竭、房室传导阻滞和严重的低血压而限制其临床应用；Steib等研究发现，阿米洛利可通过抑制HSC表面的Na+/H+的交换进而发挥其降低门静脉压力的作用；此外，如果前述高频电刺激迷走神经能早日通过临床试验，也可为肝硬化门静脉高压患者带来福音。由于门静脉高压的发病机制相当复杂，单药物降低门静脉压作用有限且伴不良反应，所以采用不同作用机制的药物联合治疗是一个新的研究方向。
3.4 腹水
腹水是肝硬化失代偿期最突出的临床表现，限盐和利尿（螺内酯联合呋塞米为首选）是目前主要的治疗方法。2010年欧洲肝病协会腹水治疗指南推荐非复杂性腹水Na摄入量为80-120mmol/d，相当于每天摄入4.6-6.9g食盐，需注意的是，过份限制钠盐摄入反而可能导致或加重营养不良；一般不限制水的摄入，但当血钠浓度低于120-125mmol/L时，则需考虑限制水的入量；对于张力性腹水可考虑治疗性放腹水以缓解症状，但对于利尿剂敏感患者则首选限盐和口服利尿剂。
对限盐、利尿剂治疗无效或大量腹水的患者，可考虑给予序贯性治疗性放腹水术和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），若每次放腹水>4L，则需在放腹水后补充白蛋白（6-8g/L)。
3.5 HE
HE是肝硬化失代偿阶段最严重的并发症，其发病机制较为复杂，有研究认为HE是肝硬化患者脑水肿的临床表现，星形胶质细胞肿胀和氧化应激导致了氨、炎性细胞因子、苯二氮卓类介质释放和低钠血症形成。
降低血氨是HE治疗的中心。目前的主要治疗措施包括：口服不吸收的双糖，应用抗生素、益生菌和发酵纤维清理肠道；补充L-鸟氨酸门冬氨酸和锌促进尿素和谷氨酰胺合成；使用氟马西尼拮抗苯一氮卓类介质的受体；口服支链氨基酸补充营养，必要时可采用人工肝支持治疗。
4 总结与展望
基于对肝纤维化及肝硬化发病机制的深入研究，无创诊断技术和抗纤维化药物的研发日新月异，肝纤维化的逆转不再遥不可及。伴随肝硬化病因治疗和并发症处理经验的累积，提高患者生存率的目标日益实现。在未来的研究中，我们应致力于建立无创诊断“准入标准"，对不同类型的患者进行不同的诊断评估，同时将有创和无创诊断标准进行平行对比，以提高无创诊断的灵敏度，以期更好的肝纤维化无创诊断前景是未来肝纤维化诊断的方向，同时加速将有临床应用前景的药物投入使用，使成功的抗纤维化治疗早日成为现实。
临床肝胆病杂志2013年5月第29卷第5期