肝纤维化系列报道--慢性肝病的临床治疗需要抗肝纤维化
上海中医药大学附属曙光医院 上海中医药大学肝病研究所 徐列明
已故现代肝脏病学奠基人汉斯·玻伯（Hans Popper）教授生前指出：“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。” 这句至理名言自上世纪80年代流传至今。但二十多年来，人们对这句精辟论述仍理解不深。部分医生疏于知识更新，忽视或轻视肝纤维化的治疗，认为目前抗肝纤维化药物疗效不确切、没有可供临床应用的药物、肝硬化是不可逆的,或者认为只要病原治疗有效（如抗病毒治疗），就能治疗肝纤维化。因此不少慢性肝病患者没有得到及时的抗肝纤维化治疗，贻误了治疗时机，因此有必要纠正误解。
目前国外确实还没有疗效确切的抗肝纤维化药物可供临床使用，但我国已经有数个经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的抗肝纤维化中药制剂和生物制品，只要检索已公开发表的文献，就不难找到已经循证医学证实疗效的产品，其中有些产品药理研究已很深入，肝纤维化已是有药可治的。
肝纤维化和肝硬化的可逆性
2005年，当代国际肝纤维化研究领军人弗里德曼（Friedman）教授撰文，建议用“regression”表示“逆转”肝纤维化或肝硬化，其定义是纤维化的程度较前减轻，而不必对逆转的幅度量化或要求组织学完全恢复到正常。相应的临床重要概念是，达到纤维化稳定或持续的肝损伤不再进展。肝纤维化是可逆的观点，已被学术界广泛认可，肝硬化也是可逆的观点，正被愈来愈多的学者所接受。
如何早期发现肝纤维化，目前仍是医学界需要关注的课题。近年来，国内外不少学者都关注于慢性HBV携带者、非活动复制期HBV感染者和转氨酶正常的乙肝患者，他们通常被认为“不须治疗”。但是肝活检检查发现，其中80％以上都有程度不一的肝纤维化，9%～25％已是严重肝纤维化。我们显然不能等到这些患者数年或数十年后出现肝硬化临床表现时才着手治疗，那是对患者生命的不负责。根据笔者的临床经验，如果上述患者多年转氨酶在正常值范围的一半以上，应高度怀疑有肝纤维化。如患者拒绝肝活检以明确诊断，则建议抗肝纤维化治疗。对于转氨酶反复异常的慢乙肝患者，如病史1年以上，也应考虑已伴有肝纤维化。以上原则也适用于其他慢性肝病患者。
中医药抗肝纤维化具有优势
“肝窦毛细血管化”和肝星状细胞收缩导致的肝窦微循环障碍可增加门静脉血流阻力，引起门静脉压升高、肝细胞血供减少。最新研究发现，肝窦微循环障碍会延误抗病毒T淋巴细胞的募集，从而延长病毒的清除，最终由于T细胞持续的抗原活性促进组织损伤。著名肝脏病理学家胡锡琪教授认为：“慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。”
目前我国上市的抗肝纤维化中药都是复方制剂，多以活血化瘀中药为主药，除能抑制肝纤维化形成或促进降解外，还可能抑制肝星状细胞收缩，抑制或逆转“肝窦毛细血管化”，提示可通过“活血通络”，直接改善肝脏微循环、降低门脉高压。
中国中西医结合学会肝病专业委员会2006年颁布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中推荐的中西药物，有较高的证据等级、可以信赖。中药抗肝纤维化有效、经济，副作用较少或可通过复方减轻副作用，辨证用药还能减轻或消除患者的证候，因此中药抗肝纤维化具有优势，不可轻视。
抗肝纤维化虽重要，但也不能替代其他疗法。抗肝纤维化与其他疗法合用，能提高临床疗效。如抗肝纤维化与中医辨证论治相结合，可以改善患者的症状和体征；与抗炎治疗相结合，可以加快炎症消退；与抗病毒治疗相结合，可以使病情稳定甚至逆转。有效的抗肝纤维化，能使血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而有效的抗病毒和抗炎，则可减轻肝内炎症，减少肝细胞损伤，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。
肝纤维化需长期治疗
肝星状细胞一旦被活化，即使没有病因的进一步刺激，也可通过自我分泌的细胞因子自我激活。目前的抗肝纤维化治疗，仅能抑制活化的肝星状细胞，不能使之转为静息状态或凋亡。因此在研究出能使活化肝星状细胞凋亡的方法以前，对于肝纤维化仍应予以长期不松懈的连续治疗。
抗肝纤维化疗程不确定，抗病毒疗效可以通过即时检测病毒量加以评估，但是抗肝纤维化的疗效评估却难以实施。肝活检被认为是诊断肝纤维化的“金标准”，但是这种侵入性检查不可能为了评估疗效多次重复开展。我国已批准引入FibroScan，该仪器可无创诊断肝纤维化，适合重复检查。如果经临床广泛应用证实该仪器的检查结果可靠，可有助于确定抗肝纤维化的治疗终点。期待有更多简便易行无创的检测方法能用于临床评估，提示医生何时可以停止肝纤维化的治疗。
责任编辑 郑桂香