中国医学论坛报1026期
上海复旦大学附属华山医院感染病科 张文宏
慢性乙肝需长期治疗
近年来,随着乙肝防治水平的不断提高,关于慢性乙肝治疗目标和治疗终点的讨论也逐渐深入。早期广泛使用的肝功能指标已被认为是对临床结局缺乏预测作用的中间指标,而更受关注的是慢性乙肝最终结局——肝硬化、肝癌及其相关死亡。
在此基础上,国内外纷纷就慢性乙肝的治疗达成共识,对我国尤其具有指导意义的是,2005年版的亚太慢性乙肝治疗共识,以及2005年底发表的中国慢性乙肝防治指南。在这些指南中都特别指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标为最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC)及其并发症的发生,改善生活质量并延长生存时间。
近来新的数据表明,HBV复制水平与最终的临床结局如HCC、失代偿性肝硬化密切相关。治疗的首要目标应是抑制HBV复制,减轻坏死炎症反应,阻止纤维化进展,延缓肝硬化进程并预防并发症,如HCC。彻底清除HBV是最终的治疗目标,但无论是新一代核苷类似物还是聚乙二醇化干扰素,亦或免疫调节剂联合抗病毒治疗,都难以达到这个终极目标。
根据可操作性可将治疗分为三阶段: ①HBV复制得到抑制,肝脏坏死炎症减轻,纤维化稳定或逆转,但仍存在再活动危险;②持续抑制病毒复制的同时获得有效的免疫应答,大部分被感染肝细胞得到清除,对于HBeAg阳性患者则发生HBeAg 血清转换,病情出现反复的风险较低;③HBV复制受到完全抑制,HBsAg出现阴转或血清转换,肝脏坏死炎症病变完全消失,患者无乙肝再活动风险。
当前被批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物,如拉米夫定等核苷类似物和干扰素通过治疗都能在一定程度上达到治疗的第一阶段目标。但若要获得有效的免疫应答,如HBeAg血清学转换仍需较长时间,在治疗前ALT水平较高的患者中亦是如此。
HBeAg阳性慢性乙肝患者HBeAg阴转或血清学转换是一个重要的治疗终点。HBeAg阳性患者接受聚乙二醇化干扰素治疗48周,HBeAg血清转换率约为30%,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等核苷类似物治疗1年的HBeAg血清转换率为20%~30%。HBeAg阳性慢性乙肝患者无论采取何种治疗方案,1年后仍有70%的患者不能产生HBeAg血清学转换,如果停药则几乎全部面临病毒学反跳。即使在获得血清学转换的患者中,也有20%在停药后出现病毒学反跳。另一方面,随着核苷类似物治疗时间的延长,出现HBeAg血清学转换的患者比例逐步升高。因此,大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗以获得持久的病毒学应答。
HBeAg阴性慢性乙肝合适的治疗终点尚在摸索中,无论是干扰素,还是拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等核苷类似物,经过1年的治疗后停药,几乎所有患者均会出现病情反跳。HBeAg阴性慢性乙肝患者接受普通干扰素治疗(疗程5~12个月)的研究显示,治疗应答(ALT正常,HBV DNA低于杂交法的检测水平,即106 copies/ml)率为54%,但在停止治疗后1年,应答率就降至24%,停止治疗7年后(中位时间),应答率仅保持在18%。同样,Marcellin 等进行的有关聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者的研究亦显示,治疗48周,停药24周时获得持续生化学应答者的比例为59%,持续病毒学应答(HBV DNA< 20000 copies/ml)者占43%,而达到更严格标准的持续病毒学应答(HBV DNA<400 copies/ml)者仅占19%。因此,HBeAg阴性患者试图通过短期抗病毒治疗(≤1年)获得持久的病毒学应答是不现实的。
现有循证医学证据支持长期治疗策略
目前已经有越来越多的循证医学证据支持慢性乙肝的长期抗病毒治疗策略。有关拉米夫定长期治疗的研究资料最丰富。Dienstag 等的拉米夫定5年研究表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者的血清学转换率随抗病毒疗程的延长而逐年升高。在未发生变异的患者中,第4、5年时维持在60%的高HBeAg血清学转换率(YMDD变异者中为17%),83%未发生YMDD变异的患者出现组织学纤维化评分改善,所有患者中有63%获得肝脏纤维化评分改善。
另一项著名的前瞻性对照研究在晚期肝纤维化患者(肝硬化患者比例60%)中进行(4006研究)。结果显示,长期拉米夫定治疗可阻止HCC发生,减少失代偿肝硬化并发症。治疗期间,拉米夫定可显著改善慢性乙肝患者的临床及病毒学状况,并降低了死亡率。该研究在治疗第36个月时进行的第二次中期分析显示,拉米夫定与安慰剂在延缓疾病进展及降低HCC风险方面有显著差异(分别为7.8%对比 17.7%, P=0.001和3.9%对比 7.4%, P=0.002)。该研究首次证实,维持HBV DNA长期抑制对阻止甚至逆转慢性乙肝进程具有重要意义。YMDD耐药变异是拉米夫定长期治疗的主要局限性,但随着新型核苷类药物阿德福韦酯的问世,拉米夫定耐药问题随之得到了良好的管理。
阿德福韦酯是另一个拥有长期治疗循证医学证据的药物。阿德福韦酯全球临床试验显示,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性患者3年, 46%获得HBeAg血清学转换(53%HBeAg消失),而ALT正常者的血清学转换率达到80%。今年欧洲肝病学会(EASL 2006)年会最新发表的数据显示,接受阿德福韦酯治疗后,获得HBeAg血清学转换的患者停药随访3年,大部分患者(91%)仍可保持HBeAg血清学转换;这些患者在血清学转换后继续阿德福韦酯治疗的中位时间明显长于出现反跳的患者(41周对比22周)。该结果提示,如果把治疗时间延长到3年,近半数的患者可以获得停药终点,而且达到停药终点后继续较长时间的治疗可以保持较持久的血清学应答。
在HBeAg阴性慢性乙肝患者中,阿德福韦酯治疗5年可使67%患者的HBV DNA水平维持在低于检测值水平(<1000 copies/ml),69%的患者可保持ALT正常,71%的患者肝脏组织学获改善(Ishak 纤维化评分下降 ≥1分)。阿德福韦酯可保持良好的长期疗效的关键是耐药发生率低,因此可作为长期抗病毒治疗的理想选择。尽管如此,耐药问题还是对包括阿德福韦酯在内的所有核苷类似物的长期疗效有一定影响。
长期治疗中耐药的管理
在启动长期抗病毒治疗策略后,必须考虑到其可能出现的问题,并制定相应的对策:如何监测和预测耐药的发生?耐药发生后是采用加药还是换药?开始治疗时是否需采用联合疗法来阻止耐药的发生?监测耐药发生过程中还必须明确界定耐药发生的定义。在分析不同药物耐药发生率时,要分清是基因型耐药(genotypic resistance,即已发现抗病毒治疗中产生了HBV基因组变异)亦或是病毒学反跳(virologic rebound,即发生基因型耐药后,血清 HBV DNA水平反弹≥1 log10),还是临床反跳(clinical breakthrough,即病毒学反跳伴ALT水平升高或肝组织学恶化)。
发生基因耐药并不一定出现临床反跳,如阿德福韦酯治疗5年的基因型耐药率为29%,病毒学反跳率则为16%,而临床反跳率则仅为11%。由于不同研究可能会采取基因型耐药、临床反跳或病毒学反跳中的一种作为耐药病例发生的定义,而且耐药检测的样本范围也有差异,如在阿德福韦酯相关研究中,所有HBV DNA未转阴的患者都接受了基因耐药的监测,而恩替卡韦Ⅲ期临床研究仅对出现病毒学反跳的患者进行了基因耐药监测,这为判断不同药物耐药率高低带来一定的困难。
此外,联合治疗或序贯治疗在预防耐药发生方面的优势如何?争议最大的是有无必要一开始就采取联合治疗来预防耐药发生。也就是说,对于一种迅速复制的病毒,抗病毒治疗产生的选择性压力会使一些早已存在的病毒变异株显现出来。虽然阿德福韦酯和恩替卡韦可延缓耐药产生,并且耐药率也较低,但耐药终究是不可避免的。因此,目前有学者支持在慢性乙肝抗病毒治疗开始即采用联合治疗。
有关聚乙二醇化干扰素与拉米夫定联合治疗的研究以及Perrillo 的一篇有关核苷类似物联合治疗的总结报告均提示,联合治疗的两个潜在优势为减少或延迟耐药的发生。到目前为止,有限的临床数据提示阿德福韦酯±拉米夫定、替诺福韦±拉米夫定和替诺福韦+恩曲他滨联合治疗可减少耐药危险。但尚无确凿证据显示联合治疗的病毒应答率高于单药治疗。
有关拉米夫定+安慰剂与拉米夫定+阿德福韦酯的临床比较研究结果显示, 两种治疗方法的病毒学应答率相似,即联合治疗未显著增加病毒学应答率,但耐药率的确下降了2~3倍。此外还要注意的是,联合治疗可能降低疗效,如汰比夫定+拉米夫定的疗效数据显示,联合治疗的抗病毒效果还不及汰比夫定单药治疗,高度提示相似药物间可能存在竞争抑制,这也是联合治疗的一种潜在缺点。汰比夫定+拉米夫定都是胞嘧啶类似物,可能在细胞中竞争磷酸化通路。因此,在选用联合治疗方案时还要明确哪些药物联用是合理的,哪些可产生相加或协同作用。更重要的是要看远期结局,权衡不同药物和联合方案在长程治疗中的疗效和危险性。有待进一步研究的问题包括如何定义联合治疗的远期临床效益?联合治疗是否可无限期抑制耐药的发生?联合治疗是对所有患者,还是仅对那些更可能发生耐药的患者作为一线治疗方案更好?
长期治疗“疗程”的探讨
“疗程”是慢性乙肝长期抗病毒治疗另一个需要探讨的问题。换句话说,慢性乙肝长期抗病毒治疗究竟需要多久? Lapostolle等曾报告,阿德福韦酯治疗48周使cccDNA水平下降了0.8 log10,并通过数学模型计算出阿德福韦酯治疗14.5年可最终耗竭乙肝患者肝细胞内的cccDNA。而中国慢性乙肝防治指南对于核苷类似物治疗疗程的建议也为我们提供了重要参考。HBeAg阳性患者初始治疗至少1年,达到完全应答(HBeAg血清转换,ALT恢复正常和HBV DNA转阴)后应继续治疗12个月,仍维持应答者可停药;若治疗第1年内即达到完全应答,仍需治疗满1年后开始12个月的巩固治疗。HBeAg阴性患者建议的疗程更长,治疗1年后若达到完全应答(HBV DNA转阴和ALT恢复正常),则巩固治疗时间为18个月。因此,对于HBeAg阳性患者取得完全应答并完成巩固治疗的疗程下限为24个月,而HBeAg阴性患者则为30个月。
总之,若是要实现或部分达到慢性乙肝治疗目标,必须坚持长期抗病毒治疗。我们在认识到长期治疗必要性的同时,尚需要对耐药性、疗程、安全性等问题作进一步探索。相信随着国内外相关临床研究的不断深入,今后会有更多的循证医学证据支持慢性乙肝长期抗病毒治疗策略,并提供理想的长程治疗方案。