拉米夫定临床应用专家组
1.前言
据估计，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿，我国占1.2亿[1]。慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,最终将有2千万人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30～50年，并且多在青壮年时期发病，对国计民生影响重大。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。免疫清除期是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而亟需接受治疗的重要时期。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前可用于临床的抗病毒治疗还未能达到疗效令人满意的程度。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等，同时争取患者的积极配合、提高患者的治疗依从性也是不可忽视的因素。因此，慢性乙型肝炎的治疗仍然是需要进一步研究的复杂而长期的难题。
目前公认有效的抗病毒治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获FDA批准的口服抗病毒药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程[3]，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。在拉米夫定临床应用的同时也遇到了一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来先后制定或修订的《2000年拉米夫定临床应用指导意见》和《2001拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基础上，根据最近几年在国内广泛应用拉米夫定积累的丰富经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南[6,7]，结合最近的国际文献补充修订本共识，为我国临床医生提供进一步的参考。
2.适应证及注意事项
2.1 适应证：拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。
2.2 注意事项：①ALT2-3倍ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，可以开始治疗；②ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测 ；③ALT水平在1-2倍ULN之间，需根据具体情况(如肝活检结果等)， 在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据；④治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期；⑤剂量和给药途径：每日一次，每次100mg 口服。
3.疗效评价
3.1 疗效评价指标及检测方法：细分为以下几部分：①生化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：HBV DNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。③病毒血清标志物指标(经SFDA批准的试剂检测)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④组织学指标：提倡有条件的医院按中华医学会传染病与寄生虫病学会与肝病学会修订的《2000年病毒性肝炎防治方案》制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度分级和纤维化分期进行评价。
3.2 疗效评价标准：①生化学应答：完全应答：2次监测ALT均复常(间隔1个月)；无应答：ALT未恢复正常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。②病毒学应答：完全应答按所采用的HBV DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBV DNA定量<105拷贝/毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。③血清免疫学应答：完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。
3.3 综合疗效评价：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。
4.疗程: 疗程至少1年
4.1 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。
4.2 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。
4.3 治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
4.4 HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治疗方案。
5.监测和随访
无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。
5.1 治疗过程中的监测和随访：①肝功能：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随改善情况延长到每3个月1次。②病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。
5.2 治疗结束后随访：无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA，以及临床表现和不良反应。随访至少6-12个月。如病情有变化，可随时随访。如随访观察到患者病情复发，可参考以下"停药-复发-再治疗"中阐明的方法处理。
6.疗效影响因素
抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。一般来讲，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好。评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准。
7.治疗过程中ALT升高的处理
临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中都可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高(复升)的现象，原则上应分析ALT升高的各种具体原因，动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。
7.2 处理措施：建议按ALT复升的程度，作以下相应的处理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。②治疗6个月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ALT复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，HBV DNA定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访。③对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应进行积极对症保肝治疗，并密切观察病情变化。[肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括血清总胆红素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活动度<60%(或较正常对照延长4秒)；肝脏明显失代偿的临床表现包括明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。
8.停药-复发-再治疗
经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，如HBeAg 阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。
鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗YMDD变异率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBVDNA阴转和ALT复常、未出现抗HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切配合随访，一旦复发应接受再治疗。对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理。
9.治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理
随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感度下降。[7]常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%～32%，并随治疗时间延长逐渐增高。
未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可检测到YMDD变异株[8,9]。YMDD变异株复制活力较野生株低，停药后野生株很快恢复为优势株。YMDD变异后临床表现形式多样。一般来说YMDD变异株致病性不强，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。[7]YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异的具体处理方法可参照本共识第7条实行。
实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦 (Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用。美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II-III期临床试验。关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。
10.特殊患者应用的建议
10.1 接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者
非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者(又称，无症状HBsAg携带状态者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗后可导致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。患者常在接受化疗2～3个疗程后出现HBV DNA水平升高，继而出现肝功能异常。初步研究发现，拉米夫定对免疫抑制患者乙型肝炎复发具有一定的预防和治疗作用，并可延长生存期。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。建议对非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗出现病毒激活(HBV DNA>105拷贝/毫升或斑点杂交阳性，ALT增高>2''''ULN)时应用拉米夫定治疗，对于预防性用药的确切疗效及其益处和风险，尚需进一步评估。
10.2 失代偿性肝硬化的治疗
失代偿性肝硬化属肝病晚期，各项并发症和病死率高，预后差。如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施。但是核苷类(如拉米夫定)虽能使大部分患者病情得到改善和缓解，延长存活期，但不能全面逆转原有病理改变。同时对于治疗过程中发生的病情改善和选择性耐药变异应权衡利弊，并加强护肝和对症治疗。因此，使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期性，争取患者配合治疗、有良好依从性的承诺，在治疗过程中加强定期监测，避免使用一些不必要和甚至有害或疗效不明的中、西药，" 偏方"、"秘方"，或保健品。
10.3 预防肝移植后乙型肝炎复发
对于拟接受肝移植治疗的乙型肝炎患者，术前应给予1-3个月的拉米夫定治疗，术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，术后仍应继续长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。
10.4 儿童患者的治疗
拉米夫定对儿童慢性乙型肝炎的治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项研究中，拉米夫定溶液(3mg/kg.d，最大剂量100mg/d)治疗286例2-17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎，疗程52周，HBeAg血清转换率23%，明显高于对照组(13%)；治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高(34%、16%)；YMDD变异发生率18%；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准。"亚太共识"(新版)4也提出拉米夫定可用于治疗儿童慢性乙型肝炎。根据国内拉米夫定治疗12-16岁的慢性乙型肝炎患者的IV期临床研究，结果显示疗效与成年人相似。国内对拉米夫定治疗12岁以下儿童慢性乙型肝炎的临床研究尚未系统进行。拉米夫定口服溶液尚未被SFDA批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。
11.联合治疗
联合治疗期望有相加或协同的抗病毒疗效或减少耐药性作用，是值得进一步研究的课题。目前研究最多的是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。一项多中心研究中，拉米夫定组、干扰素组、联合治疗组患者的HBeAg血清转换率分别为19%、18%、29%，无统计学差异。另一项研究报道拉米夫定与干扰素联合治疗后HBeAg血清转换率高于单用(35%比19%)。拉米夫定联合胸腺肽、疗效未能肯定。与其他核苷类药物的联合应用国外在进行研究中。对于发生YMDD变异的治疗，国外用阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)，目前这2种药物正在国内进行临床试验，尚未批准上市。对于联合治疗，应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。
(万谟彬 整理)
参考文献
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