中华肝脏病杂志网络版2003网络论文·CJH-NET03023
李文凡 李莹 邓永东 高评
【摘要】目的 观察IFN-a联合吲哚美辛在慢性乙型肝炎患者治疗中的效果。方法 87例符合条件的慢性乙肝患者随机分为两组，分别给IFN-a和IFN-a联合吲哚美辛治疗6个月。治疗前后及随访半年后观察HBV-M、HBV DNA、ALT等指标。HBV-M检测采用ELISA法，HBV DNA检测采用PCR法。结果 IFN+INDO组较IFN组在治疗后HBsAg血清转阴率、HBeAg血清转阴率和HBV DNA血清转阴率有显著提高，随访半年后HBeAg血清转阴率和HBV DNA血清转阴率在两组间仍有显著差异；治疗组完全应答率、部分应答率、总应率和持续应答率均有升高，无应答率、复发率明显降低。结论 在慢性乙肝治疗中非甾体类抗炎药吲哚美辛确能提高IFN-a抗病毒疗效，是一种提高乙肝病毒清除率的有效手段。
【关键词】乙型肝炎；IFN-a；吲哚美辛
The Observation on the Curative Effect of the a-IFN and Indomethacin in Patients with Hepatitis B Virus Chronic Active Hepatitis. Li-WenFan, Li-Ying, Deng-YongDong, et al. Department of Infectious Disease, The First Hospital of LanZhou Medical College, LanZhou 730000, China
【Abstract】 Objective Indomethacin may increase the antiviral ability of the a-Interferon in patients with hepatitis B virus chronic active hepatitis. The aim of this study was to observe the curative effect of the joint treatment with a-IFN and Indomethacin in patients with HBV chronic active hepatitis. Methods 87 patients with chronic hepatitis B were randomly diviede into 2 groups: One received the treatment with a-IFN (Watch Group); the other received the joint treatment with a-IFN and Indomethacin(Treat Group).Their lever of HBV-M、HBV-DNA and ALT were measured before they were treated, after 6 months treated and after 0.5 year follow up. Results It was found that in the phase of pasttreatment the rate of the HBsAg disappeared、the HbeAg disappeared and the HBV-DNA disappeared in the treat group patients were higher than it in the watch group’s, the difference of the HbeAg disappeared and the HBV DNA disappeared were sinnificantly (P<0.05); in the phase after 0.5 years follows up the rate of the HbeAg disappeared and the HBV DNA disappeared in the watch group patients decreased significantly (P<0.05), but the change there was in the treat group patients was not significant (P<0.05). In addition, the rate of complete response、partial response、total response and persistent response in the treat group patients were found higher than it in the watch group’s, the difference of the partial response and total response and total response were significant (P<0.05);the rate of no-response and relapse in the treat group patients were found lower than it in the watch group’s significantly(P<0.05). Conclusion In the phase of pasttreastment and after 0.5 years follows up the antiviral effect of the joint treatment with a-IFN and Indomethacin in patients is higher than it only with a-IFN. The joint treatment with a-IFN and Indomethacin in patients is higher than it only with a-IFN. The joint treatment with a-IFN and Indomethacin is a effective measure in patients with hepatitis B virus chronic active hepatitis.
【Key words】 Hepatitis B; a-IFN; Indomethacin
IFN-a（a干扰素）在治疗慢性乙肝的抗病毒作用是公认的，但疗效仍有限。有研究表明，慢性肝炎患者使用非甾体类抗炎药吲哚美辛，可增强IFN-a的抗病毒活性，为探索该方法的临床疗效，我们于2001年起，对慢性乙型肝炎患者进行了重组a-干扰素与吲哚美辛的联合治疗，现将初步结果报道如下：
资料与方法
慢性乙肝患者87例，其中男性56例，女性31例，年龄19—54岁，病程3—10年，血清ALT均反复或持续升高（超过正常值3倍以上，10倍以下）达6个月以上，均无血清胆红素升高；HBsAg、HbeAg、抗-HBc、HBV-DNA均阳性，未患全身性疾病，半年内未使用过其他抗病毒药物和免疫调节剂。
1、分组及方法
将所有患者随机分为r-IFN-a治疗组和r-IFN-a联合吲哚美辛观察组(分别称治疗组和观察组)，其中治疗组44例，采用运德素5MU，肌肉注射，每日一次，连续二周后，改为5MU，肌注，3次/W，总疗程24周；观察组43例，在使用上述运德素治疗的同时，联用吲哚美辛25mg口服，每日三次，总疗程24周。
2、观察项目：治疗期间定期查血常规，每半月一次，肝功、HBV病毒标志物、HBV DNA定量，每2月一次，观察共12个月（包括疗程结束后6个月），随访期间每3月复查一次肝功能、HBV病毒标志物、HBV DNA。
3、疗效主人标准：按照2000年9月西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》，完全应答（显效）：ALT复常，HBsAg、HbeAg、HBV-DNA均转阴；部分应答（有效）：SLT复常，HbeAg和HBV-DNA转阴，但HBsAg仍为阳性；无应答（无效）；ALT未复常，HBsAg、HbeAg、HBV-DNA均未转阴；持续应答：指完全应答或部分应答者，停药后6～12个月仍为显效或有效者；复发：治疗结束时为显效或有效者，停药12个月内出现ALT异常及HBV-DNA阳性者。
4、统计学方法用x2检验。
结 果
1.治疗组和观察组对慢性乙肝患者的抗病毒疗效见表1，疗效评价见表2。观察组中完全应答和部分应答者共21例，治疗组中完全应答和部分应答者共12例，有显著性差异（P<0.05）
表1 两组治疗的抗病毒疗效（例%）
组别
例数
疗程结束后
随防半年后
HBsAg(-)
HBeAg(-)
HBV DNA(-)
HBsAg(-)
HBeAg(-)
HBV DNA(-)
治疗组
44
1(2.27)
11(25)
10(22.72)
1(2.7)
8(66.67)
3(27.27)
观察组
43
2(4.65)
19(44.18)
18(41.86)*
2(4.65)
18(85.71)
2(9.52)*
注：与治疗组比较*P<0.01
表2 两组治疗的疗效评价（例%）
组别
例数
完全应答
部分应答
总应答
无应答
持续应答
复发
治疗组
44
1(2.27)
11(25)
12(27.2)
32(72.72)
8(18.18)
3(6.8)
观察组
43
2(4.65)
19(44.18)
21(48.83)
22(51.16)
18(41.86)
3(6.97)
注：与治疗组比较*P<0.01
2.不良反应
两组患者治疗过程中，未发现有血糖及肾功能异常者；两组患者分别发现有4例和3例一过性白细胞下降，但停药1～2W后自行恢复，不影响继续治疗。治疗组药1/3患者出现流感样症候群，尤以治疗3日内明显，随疗程继续渐消失。观察组未见到流感样症候群，约1/4出现轻度头晕，均可民耐受，两组患者均完成疗程，无一例退出试验者。
讨 论
在慢性乙肝的抗病毒治疗中，a-IFN仍可有重要地位，但单一使用干扰素治疗其作用尚有限，因此，有必要积极寻找新的有效药物或新的方法，提高慢性乙肝的抗病毒治疗疗效。
通过在试验的临床观察，发现r-IFN-a联合吲哚美辛治疗慢性乙肝，在ALT恢复、HbeAg阴转、HBV-DNA阴转方面，高于单用r-IFN-a治疗，且有显著性差异，（P<0.05）。在疗效评价上，包括完全应答、部分应答和持续应答，均有提高，也有显著性差异，P<0.05，复发率也减少了。IFN-a抗HBV的治疗效应是通过抗病毒活性和免疫调节活性实现的，IFN-a直接抑制HBV复制的能力有限，必须借助机体的免疫功能强化，才能巩固其抑制HBV作用。IFN-a通过增强靶细胞表面MHC有文献报道：花生四烯酸代谢中的前列腺素，抑制机体免疫调节系统，激活花生四烯酸的级联反应，而吲哚美辛（INDO）却是前列腺素抑制剂，可增强乙型肝炎患者免疫反应，吲哚美辛通过抑制前列腺素活性，使内脏巨噬细胞激活，合成和分泌各种巨噬细胞因子，尤其是IL-1的活性表达增强，进而使IL-2、内源性IFN等细胞因子增多，从而使机体细胞免疫的Th应答模式向Th1优势应答转变，有利病毒消除。
参 考 文 献
[1] Andreone P, Cursavo C, Gramanzi A, et Al. Indomethacin enhance serum 2’5’-oligoadenylate synthetase inpatients with B and C virus chronic active hepatits. J Hepatol 1994, 21:984-8.
[2] 顾长海，慢性乙型肝炎干扰素疗法的适应性选择，中华肝脏病杂志，2002，2:139.
[3]Kapicioglu S Sari M, Kaynara, et al. The effect of indomethacin hepatitis B virus keplication in chrinic healthy carriers, Scand J Gastroenterol, 2000, 35(9):957-9.
【作者单位】730000 兰州医学院第一附属医院感染科