深圳市东湖医院 深圳市肝病研究所 马为民
作者简介
马为民(1940- ),男,上海人,主任医师、教授。1964年毕业于同济医科大学医疗系。从事临床医疗、科学研究及医学教学工作36年,有丰富的临床经验,尤其在肝病的分子生物学、免疫学、病毒学及临床治疗学等方面的研究取得了显著的成绩。先后完成国家科委科技攻关课题、国家自然科学基金资助课题、国家“八六三”项目协作课题及省、市科委下达的科研课题共15项。经科技成果鉴定,具国际先进水平成果3项、国内领先水平成果7项、国内先进水平成果4项。引进并完成国际科研合作研究项目3项,具国际先进水平,产生直接经济效益近600万元。先后获省(部)、市科技进步一等奖2项、二等奖6项、三等奖5项。发表学术论文43篇,其中在国际及国家级杂志发表22篇。获自然科学优秀论文奖4篇。现任深圳市东湖医院院长,深圳市肝病研究所所长。享受国务院政府特殊津贴专家;广东省科教兴医“五个一工程”学术技术带头人;深圳市人民政府科技顾问;广东省卫生技术职称第三高评委委员;中国肝炎与肝病学术促进专家委员会常委。中山医科大学传染病学研究生导师;暨南大学医学院传染病学教授。中华医学会深圳分会传染病与寄生虫病学会主任委员。
慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B,CH-B)是一种严重危害人类健康的常见病,CH-B的防治是一个全球性公共卫生问题,已引起世界各国政府的关注。我国是病毒性肝炎的高发区,平均发病率为120～140/10万。其中尤以乙型肝炎(ＨＢ)为突出。我国乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)感染率高达57.63%,即全国至少有6亿人感染过ＨＢＶ。ＨＢｓＡｇ阳性率9.75%,约有1.2亿人,占全球的1/3;其中约1/4将发展为慢性肝病,部分患者可发展为肝硬化,甚至演变为肝癌。目前有现症ＣＨ-Ｂ患者2000万人左右。每年有23.7万人死于ＨＢ相关的疾病,其中有15.6万人死于肝癌。ＨＢ不仅严重危害我国人民的健康,而且还为国家带来严重的社会经济负担。ＣＨ-Ｂ的治疗时间长,医疗费用较高,再加不恰当的滥用药物,更加重了额外的经济负担。我国每年用于治疗ＨＢ、肝硬化、肝癌的直接医疗耗费约300亿元人民币。因此,加强病毒性肝炎的预防;探求ＨＢ的有效治疗方法,是当前亟待解决的重大课题。
慢性乙型肝炎的治疗目的:①抑制病毒复制,促进病毒清除;②减轻肝脏炎症及坏死,促进肝细胞修复;③阻止或延缓发展为肝硬化;④减少ＨＢＶ相关性肝癌的发生机率;⑤改善患者的生活质量,延长患者的生存期;⑥缓解、减轻临床症状。慢性乙型肝炎的治疗可分为:①抗病毒治疗;②免疫调节治疗;③基因治疗;④“保肝”药物治疗;⑤中医药治疗;⑥心理治疗及基础治疗。
本文重点介绍抗病毒治疗,抗病毒治疗药物主要是干扰素和核苷类似物。
1. 病毒复制及抗病毒药物作用机理病毒复制可分为吸附、穿入、脱壳使核酸暴露、转录为ｍＲＮＡ、转译成病毒复制酶、以原病毒核酸为模板,合成互补核酸链(ｃＤＮＡ或者ＲＮＡ)、再以互补核酸为模板,复制子代核酸、然后装配成新的病毒、自感染细胞释放等阶段。抗病毒药物的作用机理就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节,达到抑制病毒繁殖,控制病毒感染的发生和发展之目的。譬如,通过抑制病毒穿入或脱衣、抑制病毒ＤＮＡ或ＲＮＡ的合成、抑制病毒的ＤＮＡ多聚酶或核酸还原酶或特异性胸苷激酶、阻止晚期ｍＲＮＡ和病毒蛋白的合成、诱生干扰素、激活巨噬细胞、促进机体非特异性和特异性防御功能等不同的途径,达到抗病毒的功效。
1.1 ＨＢＶ复制周期ＨＢＶ感染肝细胞后,不完整的双链ＤＮＡ进一步形成完整的双链ＤＮＡ;进入肝细胞核,形成超螺旋共价闭合环状ＤＮＡ(ｃｃｃＤＮＡ)。ｃｃｃＤＮＡ极为稳定,是病毒ＤＮＡ的来源,并促使病毒蛋白质合成。以ｃｃｃＤＮＡ为模板产生全长ｍＲＮＡ,ｍＲＮＡ依赖ＤＮＡ聚合酶复制成不完整的双链ＤＮＡ。这种不完整的双链ＤＮＡ可以在内质网与抗原蛋白结合,形成新的有感染能力的成熟病毒颗粒释放入血;也可再进入肝细胞核形成ｃｃｃＤＮＡ。如此周而复始。
1.2 干扰素(Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ,ＩＦＮ)ＩＦＮ具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节作用。根据ＩＦＮ基因结构不同可分为α、β、γ三类干扰素,以α-ＩＦＮ的抗病毒作用最强,每类又有若干亚型。ＩＦＮ按其来源可分为天然ＩＦＮ和基因重组ＩＦＮ。天然ＩＦＮ中,α-ＩＦＮ由白细胞或类淋巴母细胞产生;β-ＩＦＮ由成纤维细胞产生;γ-ＩＦＮ由Ｔ细胞辅助/诱导亚群产生。基因重组干扰素,根据不同的基因亚型又可分为:ＩＦＮα-1ｂ、ＩＦＮα-2ｂ、ＩＦＮα-1α、ＩＦＮα-2α及ＩＦＮαｃｏｎ-1等。目前临床上普遍应用基因重组干扰素,天然干扰素已较少应用,仅有ＩＦＮα-ｎ1在应用。
1.3 干扰素的作用机理
1.3.1 抗病毒作用 ＩＦＮ并不进入宿主细胞直接杀病毒,它首先与靶细胞表面的特异性受体结合,使细胞内酶激活,然后触发一系列细胞反应,使宿主细胞产生一组抗病毒蛋白(即ＲＮＡ依赖性蛋白激酶)、2’-5’寡腺苷酸合成酶(2’5’ＡＳ)及蛋白ＭＸ。抗病毒蛋白(ＡＶＰ)能激活ＲＮＡ酶Ｌ,裂解病毒ｍＲＮＡ,阻断病毒ｍＲＮＡ转译、干扰ＤＮＡ合成及病毒蛋白的合成,从而阻止病毒复制;还可通过阻止病毒进入细胞内、去除病毒蛋白的套膜以及干扰病毒装配等环节起到抗病毒作用。
1.3.2 免疫调节作用 ＩＦＮ有调节细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫的作用,起到增强机体的免疫防御功能。ＩＦＮ可增强细胞膜表面的ＨＬＡ-Ｉ类抗原表达而有利于细胞毒性Ｔ淋巴细胞(ＴＣ)识别及攻击。它可激活抗原提呈细胞,增强抗原提呈细胞作用。它可加强ＴＣ的免疫应答,增强ＮＫ细胞活性及巨噬细胞功能。此外,ＩＦＮ还可调节细胞因子,如ＩＬ-1、ＩＬ-2和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)的产生。对Ｂ细胞有直接作用,但大剂量ＩＦＮ可抑制免疫球蛋白的产生。
1.3.3 抗细胞分裂作用 ＩＦＮ作用于细胞膜,刺激腺苷酸环化酶,增加ｃＡＭＰ的含量,抑制细胞ＤＮＡ的合成和分裂,对正常细胞及肿瘤细胞均有抑制作用,尤其对迅速分裂的肿瘤细胞有明显抑制作用。ＩＦＮ抗细胞分裂的时相是Ｇ1期(细胞分裂的ＤＮＡ增殖期)。
1.3.4 抗肝纤维化作用(近年研究显示ＩＦＮ有此作用) 肝纤维化是一个复杂的病理过程,其中细胞外基质(ＥＣＭ)的异常沉积是肝纤维化形成的关键。而产生ＥＣＭ的肝内细胞主要为储脂细胞(ｉｔｏ ｃｅｌｌ)。体内外研究显示,ＩＦＮ对ｉｔｏｃｅｌｌ的激活有明显的抑制作用。可能通过下列途径起作用:①抑制转化生长因子β1(ＴＧＦ-β1)的生成;②抑制α-ＳＭＡ及α-ＳＭＡｍＲＮＡ的产生;③刺激前列腺素Ｅ等细胞因子的释放,拮抗ＴＧＦ-β1及血小板衍化生长因子对ｔｏｃｅｌｌ的激活作用。目前认为ＩＦＮ有抗肝纤维化的作用机理:①抑制ｉｔｏｃｅｌｌ的激活。②抑制胶原基因ｍＲＮＡ的表达。③刺激其他细胞因子释放,从而抑制胶原合成,促进胶原降解。④通过ＩＦＮ抗病毒及抗炎作用,而使肝纤维化有所改善。干扰素的主要作用靶位点是ＨＢＶＤＮＡ,因此,有效病例不仅抑制ＨＢＶＤＮＡ复制,同时还可以抑制病毒蛋白的表达,表现为ＨＢＶ及ＨＢｅＡｇ均可能阴性。
2. 抗病毒治疗的疗效判定标准完全应答(Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＣＲ),血清ＡＬＴ复常,ＨＢｅＡｇ转阴,ＨＢＶＤＮＡ转阴,或伴ＨＢｓＡｇ转阴;部分应答(Ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＲ),血清ＡＬＴ复常,ＨＢＶＤＮＡ或ＨＢｅＡｇ其中一项转阴或又复发;无应答(Ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＮＲ),未达上述ＣＲ或ＰＲ标准者;持续应答(Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＳＲ),达到ＣＲ标准,且持续1年以上不复发者。
2.1 干扰素的剂量、疗程与疗效干扰素治疗ＣＨ-Ｂ的剂量,国内采用300万Ｕ至500万Ｕ,隔日1次,肌肉注射,疗程4～6个月。国外采用500万Ｕ至1000万Ｕ,每周3次,皮下注射,疗程4～6个月。持续应答疗效为25%～40%。笔者在深圳应用ＩＦＮα-1ｂ(赛若金)300万Ｕ,500万Ｕ、1000万Ｕ治疗146例ＣＨ-Ｂ,每日1次,肌注,连用7～14ｄ后改为隔日1次,疗程6个月。结果,持续应答率分别为27.9%、50.0%、51.6%。副反应比较,300万Ｕ组与500万Ｕ组相近,而1000万Ｕ组明显多于前两组。经综合分析,我们推荐剂量为500万Ｕ。
2.2 预测α-ＩＦＮ疗效的相关因素①治疗前血清ＡＬＴ水平>正常上限2～5倍;②ＨＢＶＤＮＡ是低水平复制<200ｎｇ/Ｌ;③肝活检组织学显示以活动性炎症为主,肝纤维化程度轻;④女性;⑤有明确的急性发病史;⑥非婴儿期感染;⑦无重叠感染ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＩＶ;⑧感染时间较短;⑨抗ＨＢｃＩｇＭ阳性;⑩血清铁<1.4ｇ/Ｌ;血清铁蛋白男<3.0ｇ/Ｌ,女<1.3ｇ/Ｌ; 治疗中,血清β2微球蛋白水平升高,ＰＢＭＣ中2-5ＡＳ水平升高; 未用免疫抑制剂治疗; 非亚裔人; 非同性恋者; 非药物毒瘾者。具以上情况者,一般α-ＩＦＮ的疗效较好。
2.3 α-ＩＦＮ的副反应ＩＦＮ是一类比较安全,相对无害的生物制剂,无明显的器质性损害和永久性的副反应,但在用药过程中确有不同程度副反应,且与剂量有关。ＩＦＮ的副反应可分为早期副反应及中晚期副反应。早期(疗程第1～14天)常见副反应有发热、寒战、肌痛、头痛(称流感样综合征)、乏力、恶心、厌食等。中晚期(疗程15ｄ后至停药)副反应有:乏力、肌痛、睡眠增加、厌食、体重减轻、脱发、易激动、白细胞减少、轻度贫血、血小板减少、焦虑、抑郁症、腹泻等。少见的副反应有低血压、精神异常、心电图改变(仅见于1次剂量在1000万Ｕ以上者)皮疹、骨髓抑制、甲状腺功能失调、自身免疫性肝炎。
3. 应用药品经济学分析α-ＩＦＮ治疗ＣＨ-Ｂ的成本-效果
3.1 背景从国内外近50年的经济发展统计表明,无论是中国(发展中国家),还是美国(发达国家),其每年医疗卫生保健费用开支的逐年增长超过了国家ＧＤＰ增长的速度。虽然卫生需求是社会财富和社会文化的体现,但是由于医疗卫生保健费用的逐年大幅增长势必影响国家其他社会部门可利用的资源。因此,药品经济学分析就引起了各国政府的关注。
3.2 药品经济学分析的目的与方法运用经济学分析方法,从社会整体角度出发,综合考虑多方面的因素,使有限的药品资源能在防治疾病中优化使用,最大限度地为患者提供好处和健康。提高质量、增加成本的医疗技术的效益,必须同其成本相权衡,必须用其效果和效益进行评价。方法为成本确定分析;成本-效益分析;成本-效果分析。
3.3 α-ＩＦＮ治疗ＣＨ-Ｂ的成本-效果分析α-ＩＦＮ治疗组ＨＢｅＡｇ转阴率45.6%(对照组9.1%);ＨＢｓＡｇ转阴率7.7%(对照组1.7%);治疗组将减少肝硬化的绝对累积发病率13.0%;减少失代偿性肝硬化9.0%;减少肝癌4.0%。治疗组可增加病人估计寿命3.1年,质量生命调整年(ＱＡＬＹ)3.4年,节省终生治疗费用6800美元。我国上海、北京、南宁、石家庄等四城市调查显示:α-ＩＦＮ治疗比常规治疗每1000例ＨＢｅＡｇ阳性的ＣＨ-Ｂ病人,结果ＣＨ-Ｂ向肝硬化(代偿期)的年转化率从17.0%降至12.1%。30年内可拯球124.6个生命;共延长2188.8个人年的寿命,增加2908.1个ＱＡＬＹ。成本效果比值提示,每延长一个人年为4795元人民币,每获得一个ＱＡＬＹ为3529元(按南宁市医疗收费标准)。结论,α-ＩＦＮ治疗虽然价格较贵,但是通过每生命年成本(ＹＯＬＳ),调整质量生命年成本,挽救每例病人生命的费用等数据的分析;还有直接成本、间接成本、无形成本等综合分析。结果显示,α-ＩＦＮ治疗ＣＨ-Ｂ不仅能延长病人估计寿命,提高生活质量,而且减少直接医疗成本及间接医疗成本。目前临床应用的α-ＩＦＮ品种较多,关于ＩＦＮα的临床报道亦很多,不再赘述,现仅介绍两种新型α-ＩＦＮ。
3.4 组合α-ＩＮＦ(ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ,ＣＩＦＮ,干复津,Ｉｎｆｅｒｇｅｎ)组合干扰素是通过分析数种天然α-ＩＦＮ亚型的氨基酸排列,采用基因工程技术将所选择的氨基酸进行重组,而产生新的Ｉ型组合α-ＩＦＮ(ＣＩＦＮ)。经国际多中心大样本研究,ＣＩＦＮ对先前用α-ＩＦＮ治疗无效或复发的病人可获一定的疗效。
3.5 长效干扰素(ＰｅｇｙｌａｔｅｄＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎα-2ｂ,ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ)长效干扰素ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ是直链聚乙二醇(ＰＥＧ),分子量12000道尔顿,与ＩｎｔｒｏｎＡ(ＩＦＮ-2ｂ),以1∶1的结合物。它具有α-ＩＦＮ的抗病毒与抗增殖作用,且延长了药物在体内被清除的时间,其半衰期为Ｉｎ ｔｒｏｎＡ的10倍,ＩｎｔｒｏｎＡ仅4ｈ,因此只需每周皮下注射1次。疗效明显增强,而副反应相似,药物耐受性良好。现在美国已进入Ⅲ期临床,中国亦开始做临床试验。
4. 新一代抗病毒药
4.1 Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ(Ｈｅｐｔｏｖｉｒ,贺普丁,3-ＴＣ)是一种核苷类似物抗病毒药,化学名简称2′3′-442硫胞嘧啶核苷[(+-)-Ｓｄｄｃ],Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ3Ｓ。对ＨＢＶ、ＨＩＶ等病毒的复制有较强的抑制作用。
4.1.1 药物作用机理 Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ在ＨＢＶ感染细胞和正常细胞内代谢生成其单磷酸、双磷酸及三磷酸盐(ＳｄｄｃＭＰ、ＳｄｄｃＤＰ、ＳｄｄｃＴＰ)。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ三磷酸盐是它的活性形式,其对ＨＢＶ聚合酶及逆转录酶具有抑制作用,从而抑制病毒复制循环中的逆转录过程;同时又可与胞苷酸(ＬＴＰ)竞争性掺入ＨＢＶＤＮＡ链中,终止ＤＮＡ链的延伸,阻断病毒ＤＮＡ的合成。但是不能抑制及清除肝细胞内病毒的超螺旋结构ｃｃｃＤＮＡ,因此停药后可能病毒再度复制,故需长期服用,以取得持久效果。此外,Ｌａｍｉｖｕ ｄｉｎｅ阻止病毒蛋白的表达作用弱,所以ＨＢｅＡｇ转阴率低。其左旋异构体[(-)-Ｓｄｄｃ]抗病毒活性强,毒性低。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,对哺乳动物正常ＤＮＡ聚合酶α和β的抑制作用弱,对正常ＤＮＡ含量几无影响,对线粒体的结构、功能无明显的毒性。
4.1.2 临床疗效 Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ具抑制ＨＢＶ复制,促进肝功能复常,减轻肝脏的炎症和坏死,阻止或延缓肝纤维化和肝硬化的进程等临床作用。国内外大量临床试验结果显示,口服Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ每日100ｍｇ,疗程1～3年,血清ＨＢＶＤＮＡ水平有明显下降,一般在2～4周就有明显下降,治疗1年后的转阴率为70%～90%;随ＨＢＶＤＮＡ下降,血清ＡＬＴ复常率约60%～70%;肝组织病变改善率50%～70%;ＨＢｅＡｇ血清转换率20%左右。国外研究报道治疗1年、2年、3年、4年的ＨＢｅＡｇ/抗ＨＢｅ血清转换率分别为22%、29%、40%、47%。因此认为延长疗程可增加疗效。长期治疗未发现明显副反应。
4.1.3 病毒ＹＭＤＤ变异 在Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治疗ＣＨ-Ｂ的长期服药过程中,有少部分病人体内的ＨＢＶＤＮＡ聚合酶基因发生变异,以ＹＭＤＤ变异多见。ＹＭＤＤ(酪ａａ-蛋ａａ-天门冬ａａ-天门冬ａａ)位于ＨＢＶＤＮＡ聚合酶Ｐ区中具有逆转录活性催化部位内的一个高度保守的氨基酸序列区域,第552位氨基酸的变异称为ＹＭＤＤ变异。另亦可出现由缬ａａ(Ｖ)、异亮ａａ(Ｉ)取代蛋ａａ(Ｍ)的ＹＶＤＤ、ＹＩＤＤ变异。由于该区ＹＭＤＤ位点是Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ的结合与作用位点。正常情况下,核苷酸与ＹＭＤＤ区域有高度的亲和性,使负链ＤＮＡ能有效地进行复制。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ作为一种核苷类似物,可整合入正在合成的ＤＮＡ链中,阻止其进一步延伸,抑制ＨＢＶ复制。在ＹＭＤＤ变异体中,由于ＨＢＶＤＮＡ聚合酶与核苷酸结合区域构象发生改变,使之对Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ及核苷酸亲和力减低,对ＨＢＶ复制的抑制减解,从而导致对Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ耐药性的发生。国外文献报道,无论发生ＹＭＤＤ变异与否,接受Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治疗3年后,大多数病人肝脏组织学明显改善。即使出现ＹＭＤＤ变异的大部分患者仍然受益。
4.1.4发生ＨＢＶＹＭＤＤ变异的处理 Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治疗ＣＨ-Ｂ的ＨＢＶＤＮＡ变异株发生率随着疗程的延长而增加,因此必须严密动态观察病情变化。多数发生ＹＭＤＤ变异的患者,继续应用Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治疗仍可抑制野生株的复制,从而获得ＨＢＶＤＮＡ持久抑制,肝功能复常及肝组织学改善,临床病情稳定且维持疗效。少数ＹＭＤＤ变异者病情波动或加重,可出现ＨＢＶＤＮＡ复制明显增加,ＡＬＴ反跳,肝功能失代偿,肝组织学损害加重,甚至发展为重型肝炎。临床上应立即停药,积极保肝治疗或改用其他抗病毒药。
若出现下列情况之一者,应停止Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治疗,并给予支持对症保肝综合治疗。①血清总胆红素>85.5μｍｏｌ/Ｌ(5ｍｇ/ｄｌ);②血清白蛋白<35ｇ/Ｌ;③凝血酶原活动度<60%(或较正常对照延长4ｓ以上);④出现明显失代偿的临床表现:明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、出现肝性脑病及上消化道出血等并发症。4.2 泛昔洛韦(Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ,ＦＣＶ)ＦＣＶ是一种鸟嘌呤核苷类似物,9-(4-羟-3-羟甲基-丁-1-基)鸟嘌呤。它是潘昔洛韦(Ｐｅｎ ｃｉｃｌｏｖｉｒ,ＰＣＶ)的口服前体,因为ＰＣＶ口服吸收差,而ＦＣＶ易吸收,生物利用度高达77%,口服ＦＣＶ后通过酶的水解迅速转化成ＰＣＶ。在酶的催化下,ＰＣＶ经磷酸化,由ＰＣＶ-ＭＰ,ＰＣＶ-ＤＰ,ＰＣＶ-ＴＰ(三磷酸潘昔洛韦),这是ＰＣＶ的活化形式,具有抗病毒活性,ＰＣＶ-ＴＰ对ＨＢＶＤＮＡ的亲和力比对正常人体细胞ＤＮＡ要高4000～5000倍,因此为新的高效、低毒抗病毒药物。ＰＣＶ-ＴＰ在感染细胞内的半衰期长达17.8ｈ。
ＦＣＶ(ＰＣＶ-ＴＰ)的抗病毒机理:ＰＣＶ-ＴＰ对ＨＢＶ病毒的抑制,有3个作用位点,它既作用于ＤＮＡ聚合酶及病毒逆转录过程,抑制ＨＢＶＤＮＡ的复制,同时又作用于ｃｃｃＤＮＡ的形成。因此,ＨＢＶ的复制因ｃｃｃＤＮＡ被减少,转译生成病毒结构蛋白及ＤＮＡ聚合酶被抑制而起有效的抗病毒作用。
ＦＣＶ治疗ＣＨ-Ｂ的临床疗效,美国肝病研究会(ＡＡＳＬＤ)第47次年会上发表了由法国Ｔｒｅｐｏ教授主持的14个国家,64个治疗中心合作进行的大样本,随机、双盲、对照试验。333例ＣＨ-Ｂ病人,其中41%病人曾用α-ＩＦＮ治疗无效。按ＦＣＶ不同剂量分成3组(125ｍｇＴｉｄ,250ｍｇＴｉｄ,500ｍｇＴｉｄ),另设安慰剂对照组,疗程为16周。结果:三个治疗组的病例在治疗1周后ＨＢＶＤＮＡ水平即开始下降;在完成16周疗程时,500ｍｇＴｉｄ组约70%病人的ＨＢＶＤＮＡ转为阴性(<1.6ｐｇ/ｍｌ);ＨＢｅＡｇ14%发生血清转换。随访8个月,疗效稳定。结果显示,治疗组的疗效明显优于安慰剂对照组,尤以500ｍｇＴｉｄ组为最佳。
临床副反应观察,ＦＣＶ治疗过程中及随访期,未发现严重副反应,较常见的副作用有头痛、恶心、腹泻、乏力、头晕、嗜睡和腹痛。大多数副反应轻,能耐受药物,完成疗程。
泛昔洛韦治疗亦可引起ＨＢＶ的变异,主要在ＨＢＶＤＮＡ多聚酶Ｂ区第528位亮氨酸被取代(Ｌ528Ｍ)。而拉米夫定亦能引起相似的变异,因此,与拉米夫定有交叉耐药。短期治疗停药后复发率亦很高。国外用ＦＣＶ治疗慢性乙肝的报道,认为其抗ＨＢＶ的效果低于拉米夫定,主张与其它抗病毒药如α-ＩＦＮ、拉米夫定等联用,可提高疗效。
4.3 几种正在进行临床试验的新的抗病毒药
4.3.1 阿德福韦[ＡｄｅｆｏｖｉｒＤｉｐｉｖｏｘｉｌ,ＡＤＶ,(ｂｉｓ-ＰＯＭｐＭＥＡ)] 这是一种单磷酸腺嘌呤核苷类似物,不需要细胞内核苷酸激酶的活化。Ａｄｅｆｏｖｉｒ抑制病毒聚合酶,竞争性抑制多聚酶所需的ｄＡＴＰ而终止ＤＮＡ链的延长。对逆转录病毒ＨＩＶ及ＨＢＶ等均有抑制作用。还有免疫调节作用,可刺激ＮＫ细胞的活性。阿德福韦与Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ无交叉耐药。Ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ为口服制剂。Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ等用ＡＤＶ5ｍｇ/ｄ、30ｍｇ/ｄ和60ｍｇ/ｄ,疗程12周治疗ＣＨ-Ｂ,血清ＨＢＶＤＮＡ水平下降4个对数级。ＨＢｅＡｇ只在ＡＬＴ升高的病人中出现转阴,以30ｍｇ/ｄ剂量组最高,达27%。在ＡＤＶ治疗进程中,病人可出现ＡＬＴ升高。进一步研究证明,发现ＡＬＴ升高病人有特异性Ｔｈ细胞活性增高。临床试验证明,ＡＤＶ对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙肝病人的治疗有效。ＡＤＶ在最近的临床试验中,发现有肾脏损害的不良反应,值得引起注意。
4.3.2 洛布卡韦(Ｌｏｂｕｃａｖｉｒ) 为鸟嘧啶核苷类似物。可抑制病毒ＤＮＡ多聚酶和逆转录酶。具有抗ＨＢＶ、ＨＩＶ和ＨＳＶ等病毒的作用。Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ等用洛布卡韦200ｍｇ/ｄ,疗程12周,治疗95例ＣＨ-Ｂ,进行随机、双盲、对照试验。治疗结果,治疗组血清ＨＢＶＤＮＡ水平下降3个对数级,而对照组为0.05个对数级;ＨＢＶＤＮＡ阴转率治疗组为68%,而对照组为9%,Ｐ值<0.01;而ＨＢｅＡｇ均无阴转。停药后,ＨＢＶＤＮＡ重新转阳。不良反应轻微。最近,在动物试验中,发现可致鳞状上皮癌,已停止临床试验。
4.3.3 左旋-氟甲脲嘧啶(Ｌ-ＦＭＡＵ) 2’氟脲嘧啶核苷类中的Ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ(ＦＩＡＵ)是美国前几年开发的新抗病毒药物,在Ⅱ期临床试验时因有严重毒性作用而停止。近年新研究的Ｌ-ＦＭＡＵ,在实验研究中对ＨＢＶ有明显的抑制作用,停药后大部分可获持久的效果,且未发现线粒体毒性作用。
4.3.4 ＢＭＳ-Ｚ00475(环氧羟碳脱氧鸟苷) 为鸟嘧啶核苷类似物。在细胞内磷酸化后成为三磷酸盐,具有抗ＨＢＶ作用。在2.2.15细胞的抗ＨＢＶ实验中,显示ＢＭＳ-Ｚ00475的抗ＨＢＶ作用强。在细胞内的半衰期很长,可达15ｈ。对慢性ＷＨＶ感染的土拨鼠,用0.1ｍｇ·ｋｇ-1.ｄ-1治疗,能使血清ＷＨＶ水平降低7ｌｏｇ10。用ＢＭＳ-Ｚ004750.5ｍｇ/ｄ治疗ＷＨＶ感染的土拨鼠8周,血清ＷＨＶＤＮＡ阴转。以后用0.5ｍｇ,每周1次,共52周。12只感染ＷＨＶ土拨鼠,血清ＷＨＶＤＮＡ继续保持阴性。正准备作Ⅱ期临床试验。
以上多种新的核苷类似物,均在实验及人体初步研究中显示具有抗病毒作用,但尚需进一步临床试验才能作结论。