【综述】从三大指南到临床实践之乙肝抗病毒治疗策略
近年来，随着循证医学的广泛传播和发展，多部乙肝诊治指南相继出台，旨在规范乙肝诊疗行为，为患者提供安全、有效、经济、可接受的医疗服务。但事实上，临床指南和实践之间存在差距，群体研究和患者之间具体情况的不同是一个非考虑不可的因素。
这篇文章复习了乙型肝炎治疗指南的推荐内容和其基础，并探讨了在临床实践中应该如何遵循指南。在【综述】乙型肝炎的管理:从三大指南到临床实践中我们介绍了在治疗适应症和监测方面如何遵循指南，下面继续分享在抗病毒治疗策略方面指南与实践的差异。文献阅读：
Management of Hepatitis B Our Practice and How It Relates.pdf
一线治疗
治疗慢性乙型肝炎的药物包括干扰素（标准或聚乙二醇干扰素）、核苷（酸）类似物、阿德福韦酯、替比夫定和富马酸替诺福韦。应答率和耐药性情况见表2.
干扰素/聚乙二醇干扰素
干扰素同时具有抗病毒和免疫调节的作用，可以提高乙肝病毒e抗原和和表面抗原转阴率，并能延长病毒抑制的时间。III期临床试验显示，乙肝病毒e抗原阳性的患者应用聚乙二醇干扰素治疗一年（无论是否联用拉米夫定），治疗完成24个周后，乙肝病毒e抗原转阴率为29%-32%，乙肝病毒表面抗原转阴率为3% -7%。一个完成治疗后3.5年的随访研究发现，乙肝病毒e抗原持续转阴率为81%，肝病毒表面抗原持续转阴率为30%。（基因型为A型的乙肝患者转阴率为58%，其他类型的患者的转阴率为11%）。III期临床试验显示，乙肝病毒e抗原阴性的患者应用聚乙二醇干扰素治疗一年（无论是否应用拉米夫定）后，25%的患者持续缓解（持续缓解的定义为ALT正常，乙肝病毒DNA低于10,000 IU/mL），完成治疗后3年乙肝病毒表面抗原转阴率为9%。
干扰素并非口服，有许多不良反应。乙肝e抗原阳性的患者血清ALT高、病毒载荷低、乙肝病毒基因型为A型或B型和组织活性指数高预示着对干扰素/聚乙二醇干扰素治疗敏感。乙肝e抗原阴性的患者的预测因素还未确定。据报道，治疗时ALT下降、乙肝表面抗原下降和白介素-28B多态性也预示着对干扰素/聚乙二醇干扰素治疗敏感。
核苷(酸)类似物
核苷（酸）类似物已经成为慢性乙型肝炎治疗的主要药物，因为它可以口服，有较强的抗病毒活性，并且不良反应少。早期应用核苷（酸）类似物的主要缺点是抗病毒药物抵抗的发生率很高。然而，新的核苷（酸）类似物恩替卡韦和替诺福韦可以抑制这种抗药性的产生。未使用过核苷（酸）类似物治疗的患者的III期试验报道，治疗5年后恩替卡韦的抗药性的发生率为1.2%，而替诺福韦的抗药性发生率为0%。对拉米夫定产生抗药性的乙型肝炎患者，恩替卡韦的抗药性发生率也更高，治疗5年后抗药性的发生率高达51%。使用恩替卡韦或替诺福韦治疗5年，可以使94%-98%的患者血清乙肝DNA检测不出，40%-41%的乙肝e抗原阳性的患者乙肝e抗原转阴，3%-10%乙肝表面抗原转阴。长期病毒抑制治疗可以逆转肝硬化和肝纤维化。
治疗前ALT升高是乙肝e抗原阳性患者对核苷酸类似物治疗敏感的重要预测因素。乙肝e抗原阴性患者对核苷酸类似物治疗敏感与否的预测因素尚未确认。与干扰素不同，乙肝病毒基因型不是核苷酸类似物治疗敏感性的预测因素。应用核苷酸类似物治疗只能使乙肝表面抗原稍稍下降。
对拉米夫定或替比夫定有抗药性的患者对恩替卡韦产生抗药性的风险也较大，对阿德福韦的抗药性会降低患者对替诺福韦治疗的敏感性。迄今为止，还未确定哪种基因型的乙肝病毒感染的患者对替诺福韦有抗药性。有人提出用两种没有交互抗药性的核苷（酸）类似物预防药物抗药性的发生，然而考虑到恩替卡韦或替诺福韦单药治疗的抗药性发生率很低，我们怀疑是否有必要进行联合治疗。此外，尽管两种核苷酸类似物联合治疗能够加速高病毒血症的患者的病毒抑制，但是还没有证据证明联合治疗能够增加临床疗效。
经过批准使用的核苷(酸)类似物一般是安全的。核苷(酸)类似物的潜在不良反应是线粒体毒性，但是发生率很低。据报道，应用替比夫定治疗的患者有肌肉病变和神经病变的发生，应用阿德福韦或替诺福韦治疗的患者有肾毒性和肾小管功能紊乱的发生。
哪种方案应该用于一线治疗？
应该根据药物的安全性、有效性、抗药性的风险、治疗的费用和患者的偏好选择一线治疗方案。干扰素治疗的主要优势包括治疗间期短、乙肝e抗原和表面抗原转阴率高，尤其是乙肝e抗原阳性的基因型为A型的乙肝患者。核苷酸类似物的耐受性很好，但是大多数患者需要长期甚至终身治疗。恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的抗病毒活性最高，恩替卡韦和替诺福韦的抗药性发生率很低。
AASLD, EASL和APASL指南都推荐一开始治疗时应用聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或替诺福韦单药治疗。因为对治疗费用的担心以及在某些亚洲国家缺少替诺福韦的评估，APASL指南推荐恩替卡韦、阿德福韦、替比夫定或拉米夫定作为未经过治疗的患者的一线治疗方案。为了避免ALT忽然增高引起的二次肝功能代偿不全，APASL推荐ALT高于正常上限的5倍的患者不应该应用干扰素，而应该应用核苷（酸）类似物治疗。3个指南都认为，急性肝衰竭、失代偿性肝硬化或慢性乙型肝炎急性发作的患者不推荐使用干扰素治疗。
EASL和APASL指南指出，代偿性肝硬化的患者在应用聚乙二醇干扰素时要仔细监控，因为在临床试验中，经过仔细筛选的代偿性肝硬化患者在使用干扰素时，安全性很高。AASLD指南认为，代偿性肝硬化患者最适宜应用核苷（酸）类似物进行治疗，因为失代偿性肝硬化患者发生干扰素相关性肝炎的风险很高。在失代偿性肝硬化患者中进行的2个随机试验表明，替诺福韦+恩曲他滨方案或替诺福韦+恩替卡韦方案治疗1-2年的安全性和有效性相似；另一个试验表明，恩替卡韦和替诺福韦的安全性和有效性也相似。
我们的临床实践
我们根据以上3个指南，推荐应用聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或替诺福韦作为没有肝硬化的患者的一线治疗方案。尽管我们通过临床实践发现应用聚乙二醇干扰素的患者乙肝e抗原和表面抗原转阴率较高，但是仅有不到10%的患者会选择应用聚乙二醇干扰素治疗。我们更愿意向年轻的患者推荐使用聚乙二醇干扰素，尤其是那些因为不想长时间治疗而迟疑的患者以及计划在2-3年内生育的年轻女性患者。对于未应用过核苷（酸）类似物治疗的患者，我们相信恩替卡韦和替诺福韦的疗效相似。我们更喜欢推荐肾损伤风险高的患者（例如失代偿期肝硬化患者）、年龄较大的患者以及有高血压、糖尿病的患者使用恩替卡韦。
我们更喜欢向可能会怀孕的年轻女性推荐在治疗过程中应用替诺福韦。在过去的5-6年里，还没在任何患者一开始治疗就应用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦。另外，因为替诺福韦的疗效更好，我们系统地将阿德福韦全部更换为替诺福韦。对于以前对拉米夫定有抗药性而应用拉米夫定+阿德福韦的患者，如果他们的乙肝病毒DNA检测不出，我们就将这些患者的治疗方案改为替诺福韦单药治疗或复方药物特鲁瓦达（恩曲他滨+替诺福韦，福斯特市的吉利德公司）。我们将大多数应用拉米夫定单药治疗的患者的治疗方案改为替诺福韦，除了那些应用拉米夫定许多年，血清乙肝病毒DNA仍然检测不出的患者，因为这些患者的抗药性风险非常低。
治疗中监测，确定何时停止治疗
指南推荐，在评估治疗的效果、耐受性以及依从性的时候，要对所有的患者进行密切监测。应用干扰素的患者，要经常进行临床监测和实验室监测。指南推荐，对于应用干扰素或聚乙二醇干扰素的患者，要监测血细胞计数和肝功能指数，刚开始每4周监测一次，以后每4-12周监测一次。AASLD和EASL指南还推荐每12周检测一次促甲状腺激素水平。AASLD和APASL指南推荐，每12周检测一次乙肝病毒DNA。EASL指南推荐在24或48周时检测乙肝病毒DNA。EASL指南还推荐在12周时监测乙肝表面抗原。对于一开始乙肝病毒e抗原阳性的患者，AASLD和EASL指南推荐在治疗时每24周检测一次乙肝病毒e抗原、乙肝病毒e抗体。APASL指南则推荐每12周进行一次。
治疗开始时乙肝病毒e抗原阳性的患者在完成干扰素或聚乙二醇干扰素治疗后，在前24周时应该每12周检测一次血细胞计数、肝功能指数、乙肝病毒e抗体。APASL指南推荐在治疗后的前3个月监测ALT和乙肝病毒DNA，以后1年内每3个月监测一次。AASLD和EASL指南推荐乙肝病毒e抗原血清转化或乙肝病毒DNA检测不出的患者每6-12个月检测乙肝表面抗原。应用核苷（酸）类似物的患者应该检查肾功能来确定最适剂量。有肾功能损害风险的患者应该常规监测肾功能，尤其示因为肾毒性风险而应用阿德福韦或替诺福韦的患者。替诺福韦的III期试验显示，在治疗5年后，仅有1%的患者血清肌酐水平增高。
所有指南都推荐，乙肝病毒e抗原阳性和阴性的患者都应用聚乙二醇干扰素治疗48-52周。关于何时停用核苷（酸）类似物，各个指南间有一定的差异。所有指南推荐，乙肝病毒e抗原阳性的患者，在乙肝病毒e抗原转阴、乙肝病毒DNA检测不到后，完成6-12个月的巩固治疗后可以停用核苷（酸）类似物。因为在停用核苷（酸）类似物后复发率很高，一些患者尽管发生了乙肝病毒e抗原血清转化，但是乙肝病毒仍在持续复制，EASL指南推荐重度肝纤维化或肝硬化的患者在乙肝表面抗原转阴后再停用核苷（酸）类似物。考虑到核苷（酸）类似物所致的乙肝表面抗原转阴率极低，大多数患者需要无限期地治疗下去。
EASL和AASLD指南推荐，乙肝病毒e抗原阴性的患者需要在乙肝表面抗原清除后再停用核苷（酸）类似物。然而，APASL指南推荐治疗2年的、乙肝病毒e抗原阴性、每6个月连续3次乙肝病毒DNA检测不出的患者停药。APASL指南考虑的主要是费用问题。
所有指南推荐，在治疗前就出现肝硬化的患者应该终生应用核苷(酸)类似物治疗。然而，代偿期肝硬化患者在乙肝表面抗原转阴后可以停止治疗。停止治疗后，患者需要密切监测复发，从而在必要时立即恢复治疗。
我们的临床实践
我们按照指南对患者的治疗进行监测。应用干扰素的患者，如果ALT升高就需要继续治疗。除非患者有症状或胆红素升高。应用核苷(酸)类似物的患者，我们对乙肝病毒DNA水平的监测不如过去（应用抗药性风险较高的药物时）那么频繁了。我们每3个月检测一次血清乙肝病毒DNA，直到血清乙肝病毒DNA检测不出后改为每6个月检测一次。乙肝病毒e抗原阳性的患者，我们每6-12个月检测一次乙肝病毒e抗原和乙肝病毒e抗体。乙肝病毒e抗原阴性、血清乙肝病毒DNA检测不出的患者，我们每年检测一次乙肝表面抗原。
应用核苷(酸)类似物的患者，如果在治疗前就已经出现肝硬化或年龄超过60岁的患者需要无限期的进行治疗，除非乙肝表面抗原转阴。未发生肝硬化的乙肝病毒e抗原阳性的患者，我们在巩固治疗12个月以后才停止治疗。因为有研究报道核苷(酸)类似物所致的乙肝病毒e抗原转阴的维持率较低，所以建议进行12个月的巩固治疗。对于未出现肝硬化、乙肝病毒e抗原阴性的患者，我们在确认乙肝表面抗原阴性后才停止治疗。但是在过去的5年里这样的病例仅发生了1例。然而，有一些不能负担治疗费用或不愿意进行长期治疗的患者，如果他们已经进行了至少5年的治疗并且过去3年内乙肝病毒DNA检测不出，我们也给予停药。尽管所有患者在停止治疗后都复发了，但是大多数患者的乙肝病毒DNA水平都较低，并且ALT正常，不需要恢复治疗。Hadziyannis等人的观察确认了这一点。
治疗失败的处理
最近的研究表明，在聚乙二醇干扰素治疗12周时乙肝表面抗原没有降低或降低的幅度较小，预示着持续缓解率较低。2012年EASL指南推荐，乙肝e抗原阳性的患者，如果血清乙肝表面抗原低于20000IU/mL或在12周时血清乙肝表面抗原没有下降，就应该停用聚乙二醇干扰素，因为这些患者很难达到乙肝e抗原血清转化。对于乙肝e抗原阴性的患者，尤其是基因型为D型的乙肝患者，如果在治疗12周时，这些患者血清表面抗原没有下降，乙肝病毒DNA增加，就应该停用聚乙二醇干扰素。应用干扰素治疗失败的患者可以用核苷(酸)类似物治疗，其疗效与未经过治疗的患者相似。
除了阿德福韦以外，应用核苷(酸)类似物初治时很少会没有治疗效果。核苷(酸)类似物（抗药性发生率很高）治疗12-24个周时乙肝病毒DNA下降幅度过小，预示着抗病毒药物的抗药性发生率较高，提示初始反应不充分的患者需要增加第二种核苷(酸)类似物进行治疗。然而，这些数据不适用于抗药性发生率较低的患者。III期试验和临床观察显示，经过恩替卡韦或替诺福韦治疗48周后乙肝病毒DNA检测不出的患者对抗病毒药物产生抗药性的几率很低，即使是继续应用相同的治疗方案也是如此。指南推荐，对取得病毒学突破的患者咨询药物治疗依从性的问题，并在1-3个月后再次检测乙肝病毒DNA从而确认这一突破。对失代偿期肝硬化和重度肝炎的患者的补救治疗要及时。但是对于其他的患者可以等确认病毒学突破后再进行治疗，从而避免不必要的药物治疗变动。补救治疗的选择要根据目前及以前的治疗方案和抗药性突变的类型进行。EASL和AASLD指南推荐的补救治疗见表3.
我们的临床实践
在美国，乙肝表面抗原定量分析还不能用于临床。我们推荐除非发生严重不良反应或治疗3-6个月后血清乙肝病毒DNA仍不下降，否则就要完成原定的聚乙二醇干扰素治疗时间。
以前未应用过核苷(酸)类似物的患者，现在应用恩替卡韦或替诺福韦治疗，在这200多位患者中，我们发现只有1位患者对恩替卡韦产生抗药性，没有患者对替诺福韦产生抗药性。我们发现，部分患者出现血清乙肝病毒DNA短暂复现，但浓度一般较低，通常低于100 IU/mL。尽管许多病例与不坚持用药有关。一些患者（尤其是那些用药低于规定剂量下限的患者）可能会出现假阳性结果。对于以前未应用过核苷(酸)类似物的患者，如果应用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗1年后仍能检测出乙肝病毒DNA，只要乙肝病毒DNA浓度低于10,000 IU/mL并继续下降，我们就不会调整治疗。我们给一些透析的患者增加了另一种药物，每周应用定量的恩替卡韦治疗。2位治疗前乙肝病毒DNA浓度较高的患者应用了免疫抑制治疗。
指南为临床医生管理乙型肝炎提供了循证医学的框架,但是对于每个病人的治疗必须是灵活的,需要考虑到病人的偏好以及其他医学或社会心理学因素，知识的不断更新和医生的诊疗经验。