亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(1)：治疗前的评估和咨询
2月16-19日，第22届亚太地区肝病年会在台湾举行。在这次会议上，发布了新的乙型肝炎和丙型肝炎的治疗指南。
第一个亚太地区的乙型肝炎治疗指南是2000年发布的。以后，在2003年、2005年和2008年又进行了三次修订。这次发布的乙型肝炎治疗指南是亚太地区肝病学会发布的第五个指南，有了更多的新内容和新进展。我参加了这次会议，把指南的一些重要推荐意见照了下来，回来后再仔细学习，并把我学习的体会和我对指南的看法与评价写在博客中，供大家分享。
这次亚太地区的乙型肝炎治疗指南中，推荐意见的第一条就是：在药物治疗之前要对病人进行仔细评估和个体化咨询。指南强调，在为病人治疗前，一定要对病人进行全面检查，了解病人的病史，特别强调了乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的定量检测和HBV基因型的检测。
HBsAg是乙型肝炎病毒最外层的包膜蛋白质，是感染乙型肝炎病毒后最先出现在血清中的病毒抗原。近些年来，HBsAg与肝细胞内病毒复制的模板cccDNA水平有一定的相关性。因此，在治疗前进行HBsAg的定量检测是非常必要的。我这几年对待抗病毒治疗的病人一般6～12个月检测一次。为了给病人省钱，我常常把乙肝五项指标是的HBsAg这一项挑出来单独检测。经过这些年的观察，我也发现：HBsAg特别高的病人，抗病毒治疗的时间可能很长；而HBsAg治疗后快速下降的病人，很可能治疗效果好。
但是HBV基因型的检测我大多没有给病人查。因为这种检测花费很贵，又不在医保范围内；而且，我国C基因型感染的病人很多，并不能因为C基因型疗效不好就不进行治疗，也不是C基因型的病人疗效都不好。另外，我国不是所有医院都能进行这项检测。我没有对病人进行这项检测。
这次亚太地区的乙型肝炎治疗指南要求医生为病人进行个体化咨询服务，包括告诉病人乙型肝炎的传染性和传播情况、预防方法、疾病的发展阶段、监测和重要性，治疗的收益和风险，不同治疗的优缺点。
我认为这是非常正确的。我们有许多医生在治疗前不为病人进行咨询服务，只是要求病人治疗，而不告诉病人治疗的指征和治疗的收益与风险；只为病人开药，不向病人讲解治疗的长期性，使一些病人在治疗过程中以为肝功能正常或HBV DNA检测不到了就盲目停药；一些医生只推荐自己喜欢使用的药物，不告诉病人每种药物的优缺点；一些医生只注意开药，而忽略了对病人的监测。这些做法都是非常不对的。
这次的亚太地区把治疗前的评估和咨询放在推荐意见的第一条，可见治疗前的评估和咨询是非常重要的。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(2)：治疗指征
本次亚太地区乙型肝炎治疗指南的推荐意见第2条再次强调：有病毒复制但ALT持续正常或低水平升高的患者，除非有进展性肝纤维化或肝硬化，暂不建议治疗，但要对他们的病情进展和肝癌的发生进行密切监测。这一条已经成为包括我国在内，全球所有乙型肝炎治疗指南的共识。
在临床实践中医生们发现，氨基转移酶正常的乙肝病毒携带者抗病毒疗效较差。这是因为多数慢性乙肝病毒感染者是在幼年期感染的。小时候，机体的免疫系统还不能“认识”病毒，所以长期与病毒“和平共处”，成为乙肝病毒携带者。此时应用抗病毒药物向乙肝病毒“出击”时，体内免疫系统的“积极性”没有发动起来，不仅不能控制“敌人”，还容易“暴露”我们的“武器”，使病毒“想”出对付药物的办法，即发生病毒变异，产生耐药，给以后的治疗带来困难。而这部分感染者肝脏病变也不太明显，可以暂时不治疗。
但是，有些患者尽管肝功能正常，乙肝病毒却在肝脏内悄悄地进行破坏行动，导致肝脏的纤维化逐渐加重，甚至形成肝硬化。因此，对这部分患者应进行密切的监测，经常进行肝功能和肝脏超声波的检查，发现变化，及时治疗，防止疾病进展和肝细胞癌的发生。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(3)：肝脏纤维化的评估
本次亚太地区乙型肝炎治疗指南的推荐意见第3条是：对于有病毒复制的患者，若ALT在正常值高限或轻度异常，或40岁以上的患者，如果没有临床肝硬化的证据，建议进行肝脏纤维化的评估。
评估方法可以选择肝穿刺活检，对肝脏炎症程度和纤维化程度进行分级和评分，排除其他原因导致的肝损害；也可以选择非侵袭性方法对肝脏纤维化程度进行评估。
慢性乙肝病毒感染者肝脏的炎症和纤维化程度与治疗及预后有密切的关系。一些表面上看来肝功能正常的乙肝病毒携带者，尤其是ALT在正常值高限或者轻度异常者，经肝组织活检发现10％的人肝组织基本正常，70％的人肝组织有轻微病变，20％的人有慢性活动性肝炎或肝硬化。前面80％的感染者可暂时不用治疗，后面20％的感染者则应该治疗。从这些人中找到那20%需要治疗者是非常重要的。这些患者由于肝脏损害，大多有明显的肝纤维化。因此，对患者进行肝纤维化的评估可为治疗提供参考。
肝穿刺进行肝组织活检，通常是使用一种特制的细穿刺针，利用负压吸引或切割的方法，取出少许肝组织，在显微镜下直接观察肝细胞形态及病理改变。肝组织活检是一种能直接了解肝组织病理变化，对肝脏炎症和纤维化的程度进行分级和评分，做出较精确诊断的检查方法，也是肝脏疾病诊断和鉴别诊断的重要依据，是慢性肝炎诊断的“金标准”。
但肝穿刺毕竟要在肝脏上扎上一针，属于侵袭性检查，不是所有乙肝患者都能够接受的。如果能用非侵袭性检查替代肝穿刺，对病人来说当然是好事。
非侵袭性检查评价肝纤维化的方法有：血清学纤维化标志物的检测、超声波或其他影像学检查、肝脏弹性测定。这些检查方法中，血清学纤维化标志物的检测会受到很多因素影响，不仅不准确，而且不能很好地对肝纤维化程度进行评估，各国乙型肝炎治疗指南均没有推荐这种检查方法。超声波或其他影像学检查有助于肝硬化的诊断，但不能准确地对轻、中度肝纤维化做出诊断。于是，人们想到了用一种机器在身体外面探查肝脏硬度的方法。因此发明了一种瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度的办法来评估肝纤维化程度。这种检查方法是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝脏纤维化，为临床诊断与评价肝纤维化提供了一种新的手段。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(4)：治疗时机
2012共识与我国2010年的乙型肝炎指南在抗病毒治疗时机方面类似：对于慢性HBV感染者，如果患者血清ALT水平持续升高（两次监测间隔必须至少1个月）≥2 ×正常值上限（ULN），同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20000 IU/ ml ，或者HBeAg阴性者HBV DNA＞2000 IU/ ml ，则应考虑开始抗病毒治疗。对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论ALT水平如何，均应考虑抗病毒治疗。对于即将出现或已经出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察3～6个月以确认治疗的必要性。下面是我国的《慢性乙型肝炎防治指南》治疗的流程图，供大家参考。
亚太地区乙型肝炎治疗指南指出：如果病人的ALT急剧上升，大于正常值上限的5倍，可能会发展为重症肝炎或肝脏失代偿；也可能发生自发性e抗原血清学转换，病情缓解。但是，对待这两种完全不同的结局治疗是完全不一样的。前者需要及早治疗，而后者为自发性病情缓解，则不用治疗。我们如何鉴别这两种情况呢？根据我的临床经验，如果患者在ALT明显升高的同时，自觉症状很重，尤其是吃不下食物和出现黄疸，这往往是疾病加重的先兆，应尽早使用抗病毒药物治疗。如果患者ALT明显升高，自觉症状不明显，且HBV DNA和HBeAg定量检测逐渐下降，则可适当延缓治疗，严密监测，观察是否有可能发生自发性e抗原血清学转换，病情缓解。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(5)：治疗药物和策略
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者可以使用普通干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、替比夫定或拉米夫定；胸腺肽α也可以应用。恩替卡韦或替诺福韦可以作为首选的核苷(酸)类药物。药物的选择应考虑到疗程、花费、药物的抗病毒作用及其不良反应。
从亚太指南的推荐中可以看出，对于既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者，指南并没有推荐一开始就联合用药。这是我非常赞成的。在这次会议上，我国的贾继东教授还专门做了一个有关联合治疗的报告。贾教授用了许多数字说明，目前看来联合治疗并没有特别的优势。
但对于这次会议的药物推荐，我也有两点不同意见。
首先是胸腺肽α的应用问题。我比较赞成我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中对胸腺肽α的建议：“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受IFN或核苷(酸)类药物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。”从我国的指南中可以看出，胸腺肽α对乙肝的疗效并不确切，也缺乏特异性，只有“不能耐受或不愿接受”干扰素或核苷(酸)类药物的患者，而且要有条件（主要指经济条件，因为药物较贵）方可使用。由此可见，胸腺肽α治疗并不是一种好的治疗选择。
第二，尽管恩替卡韦或替诺福韦的抗病毒作用很强，且耐药率很低，但并不是所有患者都可以作为首选，尤其是在我国：①替诺福韦在我国还没有正式上市，且价格较贵，尚未纳入我国的医疗保险。②未生育的女性若首先选择恩替卡韦，如果在希望生育时尚不能停药，换用拉米夫定或替比夫定有一定的耐药风险，只有换用替诺福韦比较安全；如果她们首先选择阿德福韦，则以后生育时选择的范围就会更大。阿德福韦与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，生育时可以换用拉米夫定或替比夫定；替诺福韦与阿德福韦属于同类药物，且抗病毒作用强于阿德福韦，因此生育时也可换用替诺福韦。而且，在我们以往对贺维力的研究中发现，女性和体重小于70公斤的患者阿德福韦的疗效较好，治疗1年HBV DNA阴转率可达到60%～70%。这些年来，我对未生育的女性大多首选阿德福韦治疗，效果大多很好，而且价格也便宜得多，为何一定要首选恩替卡韦或替诺福韦呢？③对于HBV DNA较低的患者也不一定都要首选恩替卡韦或替诺福韦。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(6)：治疗期间的监测
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐：治疗期间至少每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA；服用替诺福韦或阿德福韦的病人应该监测肾功能；治疗期间应注意询问患者有无肌肉症状(肌无力、肌痛等)，特别是服用替比夫定者；干扰素治疗的患者应注意监测血细胞和其他不良反应。
治疗期间的监测是非常重要的。许多患者以为达到HBV DNA转阴和ALT正常后就万事大吉了。一些患者对我说：“每次查肝功能和HBV DNA都正常，能不能不检查了呀？”上周，一位病人每次只查肝功能，我给她一检查，发现HBV DNA已经反弹超过10的6次方了。她大吃一惊，说“我以为只要肝功能正常就没事了，所以有1年没有查HBV DNA了。”其实，HBV DNA是抗病毒治疗过程中非常重要的监测指标。治疗初期，如果HBV DNA逐渐下降到检测不出，说明药物有效；如果下降不满意，说明药物疗效欠佳，可能需要改变治疗。HBV DNA检测不出来以后，还要每3个月检测一次，因为长期服用核苷(酸)类药物有可能发生耐药，HBV DNA升高是耐药后最先出现的指标，如果不定期复查HBV DNA，很难早期发现耐药。HBeAg和HBsAg也应该监测，但我认为，如果服用核苷(酸)类药物，这两项指标不用3个月检查一次。因为服用核苷(酸)类药物治疗5年，只有1/4的患者发生HBeAg血清学转换。核苷(酸)类药物的治疗是长期的，即使发生HBeAg血清学转换，也要继续巩固治疗1年以上，因此6个月查一次HBeAg足以。服用核苷(酸)类药物的患者，HBsAg转阴者更少，更需要长期治疗，因此1年查一次即可。但使用干扰素治疗的患者，可以每3个月检查一次。
治疗期间不良反应的监测也是很重要的。我们不能只顾治病，忽视了不良反应，因为有些不良反应也有可能造成较严重的后果的。最近我刚刚收到一位来自河南洛阳患者的来信，他服用阿德福韦4-5年了，只在最近查了一次肾功能，发现血清肌酐比正常人上升了一倍，肾功能已经发生明显的损害。其实，阿德福韦和替诺福韦的肾损害一般是很轻的，如果早些发现，调整药物剂量或调整治疗药物对病人的健康不会有明显的影响。我的一位病人，因为有肾损害，改为两天服用一次阿德福韦，现在治疗5年了，肾功能、肝功能和HBV DNA都在正常范围。其实，亚太地区指南说得还不够全面，服用阿德福韦和替诺福韦期间监测血磷比监测肾功能更重要。血磷下降往往发生在肾功能异常之前，发现血磷降低后，及时补磷治疗，有利于减轻肾损害。韩国的一位病人，发现血磷降低和骨质疏松后，经过补磷治疗，阿德福韦照常服用4年之久，肾功能一直正常。根据我的经验，肾功能和血磷的监测，6个月一次就可以了，不必每3个月检查一次。但服用替比夫定的患者每3个月至少检查一次CK，因为替比夫定引起的肌病要比阿德福韦肾损害发展得快，而且严重。治疗期间，如果患者出现肌无力、肌痛等症状，也要及时检查CK，必要时还应该进行肌红蛋白、乳酸等其他检查。相比之下，拉米夫定和恩替卡韦的不良反应较少，较安全。
干扰素的不良反应是较多的。由于干扰素上市时间较早，在临床应用时间较长，大家都有了较多的了解。我在这里就不多说了。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(7)：干扰素和胸腺肽α的疗
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐干扰素的疗程为：
普通干扰素a：HBeAg阳性的患者为4～6个月，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；
聚乙二醇干扰素：疗程为1年；
胸腺肽α1：疗程为6个月。
亚太地区乙型肝炎治疗指南所推荐的干扰素疗程均比我国的《慢性乙型肝炎防治指南》短一些。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：
普通干扰素a：HBeAg阳性的患者一般疗程为6个月，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长；HBeAg阴性的患者疗程至少1年；
聚乙二醇干扰素：HBeAg阳性患者的疗程为1年，HBeAg阴性患者的疗程至少1年。
我国的《慢性乙型肝炎防治指南》没有推荐胸腺肽α1的疗程。
我认为我国的《慢性乙型肝炎防治指南》所推荐的疗程是合适的。我国的慢性乙型肝炎病毒感染者感染的病毒基因型多为C型和B型，干扰素的疗效较A型和D型的感染者差，干扰素的疗程如果少于1年，效果很差，还不如不用。但我也不同意我国一些医生把干扰素的疗程过度延长。像我前面一文所举的例子那样，导致干扰素治疗3年停药后仍失败的结果。
一般来讲，干扰素治疗3～6个月，如果HBV DNA阴转，HBeAg血清学转换，再巩固治疗6个月后，即可以停药；如果治疗3～6个月，HBV DNA阴转，而未发生HBeAg血清学转换，则可适当把疗程延长至1年半；如果治疗3～6个月，HBV DNA下降不满意，继续治疗很难达到较好的疗效，应该停止干扰素的治疗，改用口服核苷(酸)类药物。
对待HBsAg阴转也是一样的。如果在治疗过程中，HBsAg逐渐下降，治疗1年时，使用罗氏或雅培公司的试剂进行HBsAg的检测其定量值已经降到<250 IU/ml，则可以考虑适当延长疗程；如果治疗1年时，HBsAg的定量值仍然很高，延长疗程后HBsAg转阴的可能性很少，不建议继续延长疗程。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(8)：口服抗病毒药的停药问题
亚太地区乙型肝炎治疗新版指南明确了口服抗病毒药物的停药标准。对于HBeAg 阳性患者，当证实至少持续12 个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药；对于HBeAg 阴性患者，如果HBV 表面抗原（HBsAg）仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2 年并间隔至少6 个月的3 个不同时间点检测不出HBV DNA ，可以考虑停药。这个停药标准和我国的《慢性乙型肝炎防治指南》有些相似，但没有像我国的指南那样明确HBeAg阳性患者的疗程至少要2年以上。
在口服抗病毒药的停药标准这个问题上，我想提醒大家，不要忽视停药标准中的“至少”二字。许多患者只看到“2年”，却没有看到“至少”二字，以为吃两年药就可以停药。这是错误的。许多患者只看到“持续12 个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出”，也忘记看前面的“至少”二字。其实，口服抗病毒药的疗程是越长越好，疗程越长，停药后反弹的越少，制订指南的专家们一致认为，应该尽量鼓励患者延长治疗时间，尤其是老年患者或以往肝病比较严重的患者最好终生服药。
第二，对于HBeAg阳性的患者，不要以为HBeAg血清学转换发生得较早，就一定能够早停药。根据我的临床经验，治疗前用雅培公司或罗氏公司的试剂盒进行HBeAg的定量检测是非常重要的。如果治疗前HBeAg的定量值很高(上百或上千)，治疗后下降很快，且在治疗2年内就发生了HBeAg血清学转换，这样的患者停药后很少反弹。如果治疗前HBeAg定量值很低(几十或更低)，这类患者即使在治疗后很快发生HBeAg血清学转换，停药后也容易反弹。这是因为这类患者体内的病毒实际上有一部分是发生了前C区变异的，所以前生的HBeAg很少，因此这些患者的疗程也应该和HBeAg阴性的患者一样，应该适当延长。
第三，随着口服抗病毒药在临床上应用的时间延长，一些病人发生了HBsAg阴转，我的患者中，凡是达到HBsAg消失者，停药后无一例反弹，反而有些人产生了表面抗体。这说明，治疗的时间越长，疗效越好，如果能达到HBsAg转阴，停药是最保险的。因此，在治疗中监测HBsAg的定量值也是非常重要的。
亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(9)：治疗期间效果不好怎么办？
对第一次使用核苷(酸)类药物治疗的患者，在治疗3个月和6个月应该对其疗效进行评价。3个月疗效不好(HBV DNA下降不到10的1次方)或治疗6个月HBV DNA还没有下降到检测值下限以下者，应该换用更有效的抗病毒药或加用加另一种没有交叉耐药性的药物。这个观点现在被医生称为“优化治疗”，也被称为“路线图”治疗。这是在2007年一位美国教授首先提出的，已被各国专家广泛接受。这个核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”(如下图)使医生能够更清楚地根据病人服药后的早期疗效预测将来疗效和耐药发生，及时调整病人的治疗方案。但是，并不是所有的药物都以6个月检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢，因此大多数医生认为，服用阿德福韦的病人应该在治疗1年以后预测疗效或改变治疗方案。
