慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗的必要性和可行性
王勤环 p; 北京大学第一医院
临床实践证实,慢乙肝的抗乙肝病毒(HBV)治疗是遏制病情发展、降低肝硬化、肝癌发生的危险性、延长病人生命、提高病人生活质量的重要措施。抗HBV药物目前较公认有一定疗效的有干扰素及核苷类似物，但疗效皆不理想，治疗应答率尤其持续应答率低，治疗后易反跳（指尚未停药，病毒和/或ALT又升高）或复发（指停药后病毒和/或ALT又升高），其中重要原因是这些药物仅抑制病毒复制，尚无完全清除病毒的治疗方法。且有的药物有较严重的毒副作用，药物价格较昂贵，加之须长疗程用药，很多病人无能力承受。另外，由于对治疗重要性的认识不足，因而目前多数慢乙肝病人未能合理的进行抗HBV治疗。近年来，美国、欧洲、亚太地区肝病学会陆续发表了对慢性HBV感染抗HBV治疗的共识和指南，我国的相关指南近日亦即将公布，使其治疗更加规范。为提高抗HBV的疗效，应如何合理的进行抗病毒治疗，包括抗病毒药如何选择、单独用、联合应用、序贯用，如何合理选择联合或序贯治疗用药剂量及疗程等，均存在一些问题。近年来临床观察发现长疗程的抗HBV治疗，可提高抗病毒疗效，甚至可达到HBsAg的转换，达到治愈的目的。因而长疗程抗病毒治疗的必要性及可行性成为人们关注的问题。
研究认为目前抗HBV治疗疗效不佳，抗HBV药物仅能抑制病毒复制，而不能清除体内的HBV。其原因有病毒因素和宿主因素，宿主因素主要是慢性HBV携带者免疫功能低下甚至处于免疫耐受状态，可长期与HBV和平共处，造成HBV持续感染状态，甚至造成病变进展。病毒因素一方面与HBV本身特殊的复制方式有关。HBV进入宿主肝细胞核内，形成环状DNA（cccDNA），为HBV复制的原始模板，是HBV持续复制和抗病毒治疗后复发的根本原因。目前认为有效的抗病毒药对此作用均极微，难以将其从体内清除。虽然人们已认识到此问题，但仍未能发现能影响HBVccc的有效药物。为此目前惟一可能有效的方法是长期、持续的抑制HBV的复制，使HBVcccDNA库不能补充且逐渐耗竭。此外，我国感染的HBV基因型多为B或C型，且C型更多，而C型病人临床表现更严重，HBV变异率更高，感染后免疫清除期长，抗HBV应答率亦较低，抗HBV治疗药物剂量要求更大，疗程更长。为此认为长疗程治疗非常必要。
长期抗HBV治疗是否可行，报道的临床观察发现长疗程治疗不仅疗效更佳，且安全。虽然病例数很少，但亦给人们很大鼓舞。1996年报告20例心脏移植的免疫功能低下的慢乙肝病人（其中16例已有肝纤维化或肝硬化），单独或长期交替应用法昔洛韦、拉米夫定及阿德福韦治疗8年的结果，14例病情稳定，肝功能正常。这些病人中有10例连续肝活检，证实严重肝纤维化逆转。这项研究认为心脏移植的慢乙肝病人长期抗病毒治疗安全、有效。韩国的一个前瞻性研究发现，长期应用拉米夫定治疗，可提高HBeAg血清学转换的持久性。61例慢乙肝病人（其中17例肝硬化）拉米夫定治疗达到HBeAg血清学转换仍继续治疗，疗程24个月以上（25~59个月），停药后随访发现，6月、1年、2年的累积复发率为15%、21%、31%，明显低于治疗短程的复发率（阴转后治疗2个月，停药后1年的复发率为64%；继续治疗1年，停药后3、6个月的累积复发率为21%、50%）。认为拉米夫定治疗至HBV消失后，继续长期用药，可提高停药后HBeAg转换的稳定性。日本报告了20例非肝硬化的慢性乙型肝炎病人，用拉米夫定治疗1年以上， 随访期8.5年，这20例病人在最后一次随访时，HBeAg和HBVDNA的阴转率及ALT复常率都达到或超过了80%。法国报告60例拉米夫定治疗后耐药的慢乙肝病人，联合应用阿德福韦治疗，治疗22周后，发现肝内HBVDNA 、cccDNA及表达HBV抗原的肝细胞数量均明显降低；肝组织检查肝纤维化情况均有改善。停药后随访至少3个月无复发。
临床上认为发现HBV感染后，尽早抗病毒治疗，一方面感染时间短，可能疗效好，另外亦有可能清除病毒达到治愈的目的。有的研究指出，如在50岁前清除HBV，可能降低肝硬化相关并发症及肝癌发生的危险性。在上述长期应用核苷类药物抗病毒治疗过程中，未发现药物明显的毒副作用。所以，慢性HBV感染长期抗病毒治疗从理论上和实践上是必要的和可行的。