共抗乙肝 专家讲坛第四期：认清耐药真面目，智取耐药纸老虎
乙肝抗病毒治疗的耐药问题一直是广大乙肝患者非常关心的，为了帮助乙肝朋友认清耐药的真面目，掌握防治耐药的手段，我们请到了中国工程院院士、北京大学医学部庄辉教授，上海瑞金医院的周霞秋教授和广州中山大学附属第三医院的高志良教授，来和乙肝朋友谈一谈如何应对乙肝抗病毒治疗中的耐药问题
第一部分:乙肝病毒为什么会耐药?耐药的后果有哪些?
庄辉教授:乙肝病毒不断地复制，复制能力很强，每天乙肝病毒复制可以达到100亿到10000亿,所以它复制得越多，病毒就容易发生变异，不能完全校正它就发生变异。如果它只产生一个病毒，可能变异就少了。现在一天产生100亿到10000亿的病毒，那就不免要发生病毒变异
周霞秋教授:各位朋友，大家好！今天我和大家一起讨论乙型肝炎过程当中的一个耐药问题。
周霞秋教授:我们想怎么会产生耐药的呢？首先要讲乙型肝炎的病毒。乙肝病毒是一个逆转录酶病毒。逆转录酶病毒的特点是什么呢？它是容易复制。什么叫复制呢？就是病毒在机体里面的，我们叫细菌叫繁殖，病毒在机体里面复制，它要不断地产生，不断地生产。因为是逆转录病毒，所以乙肝病毒要比艾滋病病毒，要比丙型肝炎的病毒要复制快。它每天的复制可以11次方到13次方，而这是什么概念呢？它是上亿的，量非常大。因为有复制就会产生变异。什么叫变异呢？变异就是乙肝病毒要适合这个环境的生存。就像人类在进化的过程当中也是不断地要适应环境而做的某一些改变，这就叫做变异。这个病毒也会产生变异。如果他不在主要位点没有什么大的影响，如果他造成了我们主要关键点位的时候就会造成药物的耐药。
庄辉教授:长期吃药物以后，病毒就要抵抗药物，要发生变异。变异以后的病毒对药物就耐药了，药物就对他不产生影响了，这也是病毒存活下来的一种方式。
周霞秋教授:我们说变异是一个病毒要适应环境所产生的变化。在抗病毒治疗过程当中，由于机体的免疫系统，由于药物的应用，也可以使得病毒产生变异。核苷类药物引起变异是普遍的，但是不同的药物它发生的频率、产生的情况不完全相同。
针对药物产生的变异，我们就叫做耐药。所以，我们说不是所有的变异都会产生耐药，但是耐药是由变异所引起的。
庄辉教授:乙型肝炎现在口服抗病毒治疗至少要2年以上，最好、最好的病人需要2年以上。为什么呢？e抗原阳性病人我们给他治疗，治疗到e抗原转阴，e抗体阳转，HBVDNA测不到，转氨酶正常，达到这个水平以后我们还要巩固治疗1年。什么样的病人能够达到这三个目标呢？HBVDNA测不到、转氨酶正常、e抗原转阴了，最好、最好的治疗1年。治疗1年，在e抗原阳性病人当中20%的病人能达到这个水平，80%的病人时间还要长。这20%的病人治疗1年以后，HBVDNA测不到、转氨酶可以正常、e抗原可以转换，这样的病人还要再延长巩固治疗1年。如果这三个指标还是不变，可以停药了。所以最好、最好的病人是需要治疗2年。因为需要长期治疗，病毒就可能会发生变异，抵抗抗病毒药物。如果治疗一两个月就好了，一般耐药就不是问题了。乙型肝炎抗病毒治疗之所以说是一个问题，就是因为要长期治疗。长期治疗情况下就可能发生耐药，这个长期只是1年、2年、3年、4年，甚至有些病人5年还得治疗，这样的病人他就要发生耐药。耐药不是一天、两天、三天、四天就发生的，一般起码半年以上才能发生耐药。
高志良教授:如果是药物所引起的变异，很可能它就会对某一个药物不敏感，或者说，敏感性下降，甚至它变成另外一种新的毒种。我们说从一个野生的毒种经过变异以后，它可以成为一个变异株。这个变异株出来，很可能会导致疾病加重，或者再度复发。
第二部分：耐药发生的过程是怎样的？
高志良教授:耐药的发生通常要持续相当长一阵子发生，我们讲的原发耐药的情况很少。就是说，还没开始治疗，他就已经有耐药了。通常是在药物的压力下，逐渐、逐渐地进行演变，控制当中逐渐减少。如果他要耐药，变异株逐渐增多，它的过程相对来讲还是比较缓慢的。有的是一年发生，有些两年，有些三年。但是到了五年以后如果不发生，一般很少会发生
周霞秋教授:在核苷类药物治疗过程当中，一般在口服6个月以内是不会产生变异的。6个月以后可以产生变异。这个变异先是什么情况呢？它是一个病毒基因的变异，基因耐药可以先出现。基因耐药对我们临床医生来讲，对病人来讲，不容易发现，因为它没有任何的临床症状。医生也不可能对每个病人现做基因的检测、耐药的检测。
周霞秋教授:这个基因耐药的时候，病毒量不是非常高。到以后，它就出现了病毒耐药。病毒耐药是什么意思呢？就是我们用核苷类药物治疗以后，病毒的定量给你控制了，它是检查不出来，但是在治疗过程当中突然又升高了，可能升高到10个三次方到10个六次方，我们检查的时候就可以检查DNA的水平。比如说，病人吃了核苷类药物以后，病毒的定量是阴性的，治疗经过6个月以后又高上去了，这可能就是病毒的耐药。这个时候我们可以进行病毒检测，病毒量以前是阴性的，现在升高到10个三次方到10个六次方，这个时候我们反过来对这种病人再来做基因乃要可以发现他基因耐药到位点，这是第二阶段。
往往医生在这个时候要给病人及早的处理，这是我们耐药管理很关键的时间点。耐药以后，如果不及时的处理还会产生临床耐药。临床耐药是什么意思呢？就是病毒耐药的时候，病人还没有什么感到不舒服，但是临床耐药的时候，病人可能出现乏力、胃口不好，这个时候临床上可能有些病人出现黄疸，转氨酶也高，这个我们医生叫临床耐药。临床耐药的时候，转氨酶高了，病毒的肝组织血也有变化，这对病人来讲是有一定的危害性。耐药一般是分为基因耐药、病毒耐药和临床耐药。医生要在病毒耐药的时候抓住这个点，避免病人发展到临床耐药。
第三部分：对乙肝耐药的两大误区
误区1： 一旦病毒耐药，以前的治疗就白费了吗？
高志良教授:抗病毒治疗以后，发生耐药以后，有些观点认为，经过了一年、两年，甚至有几年的治疗，会不会说这个钱白花了或者是没有效果，其实不是这样的。抗病毒治疗目前全世界的循证医学证据，抗病毒治疗以后，他的疾病是明显缓解。在他疾病的发展过程中可以阻止在某一个阶段，即使耐药有一些变异株，他的疾病进展也能够明显地减缓。特别是全世界有3个校对的研究，它可以证明，只要我们抗病毒治疗以后，明显地延缓疾病向肝硬化的发展，明显地减少肝癌的发生。所以说，治疗了以后，至少这几年的时间他的病情是稳定的。不要认为，我没有治疗，或者说治疗我还亏了，绝对不是这样的。因为疾病必须要控制，耐药是一定会发生的。耐药以后我们还有办法。
周霞秋教授: 如果出现耐药，前面的治疗不是浪费。耐药可以对病人产生一定的影响，但是总体来说，前面的治疗抑制病毒以后，使得疾病的进展，以及进展到肝硬化、肝癌的比例是缩小的。我们有一个很著名的4006临床实验就是说明了这个问题。4006临床实验是拉米夫定和安慰剂组治疗肝纤维化，就是做肝穿刺大于4分以上的肝纤维化指标。本来这个临床实验要做5年，比例是2：1。两个病人一个吃拉米夫定，一个吃安慰剂。因为当时没有药物对照，人家吃安慰剂不是白吃了吗？我们观察3年的时候就看到了这个结果，拉米夫定服3年以后对肝硬化的进展可以降低50%，也对肝癌的防治可以比安慰剂组更明显。但是这个实验也告诉我们，即使这个病人有变异，它的效果仍然要优于对照组，我们说它不会因为你是吃了这个药物以后耐药了，影响到白吃，不是这个意思，它还是对疾病的进展，防止肝硬化和肝癌是有好处的。这个有具体的数字。
庄辉教授:耐药不是前功尽弃。一个发生耐药以后，我们现在有办法处理，可以加药，也可以换药，而且现在抗病毒药也在不断地发展，还有新的抗病毒药物出来，这是不怕的。现在有很多经验证明，发生耐药以后，换药或者加药治疗仍然能够提高疗效。不是前功尽弃了。这已经有很多经验证明了，所以不要怕耐药的发生，我们要加强监测，即使发现有耐药，改变治疗策略还是可以控制病情，达到治疗的效果
误区2 害怕耐药而擅自停药换药对吗？
周霞秋教授:病人自行停药，核苷类药物在治疗过程当中，我们有一定的要求。因为乙肝病毒是在肝细胞里面复制的，它要比较长期的治疗。现在的治疗目标是什么呢？如果是乙型肝炎，长期治疗e抗原阳性的病人要达到DNA阴性，e抗原血清转换。什么叫e抗原血清转换呢？就是e抗原消失，乙抗体出现，同时转氨酶要正常。这三个条件要具备。我们现在不管哪个国家的指南，美国指南也好，欧洲指南也好，包括亚太地区的指南和我们国内的指南，都要求e抗原血清转换、转氨酶正常、DNA阴性以后再治疗半年到一年，这样就不大会复发。有些病人感觉症状很好就停药，停药之后会造成病毒的再复发，会比较危险。第二，我们治疗的过程中，应该要规范化治疗，不能今天听了拉米夫定治疗6个月以后就去换其他的药。换用其他的药，现在还没有循证医学的依据。医生治病最好是要有循证医学的依据，我刚才讲的4006临床实验就是全球的随机双亡对照有循证医学证据，所以对病人反复强调。如果乱用药，将来一个变异多，第二临床医生难处理。这个问题希望病友要听从医生的指导。
庄辉教授:很重要的要跟病人说清楚。如果你已经治疗了，一定要按照医生的要求来服药，不能吃吃停停，或者医生让吃一片，他吃半片，三天打鱼两天晒网，这不行。或者病毒检测测不到了，你就马上停药了，这也不行，抗病毒治疗需要有一定的疗程。到了一定的治疗终点你才停药，没有到治疗终点就不要自己停药，这一点非常重要，跟病人要说清楚。病人依从性要好，要听医生指导的进行规范化治疗，正规的治疗
第四部分：如何预防耐药？
庄辉教授:预防耐药总的有三方面。一个是病人选择，第二是病人的依从性要好，第三要及时检测，及时发现耐药。特别是已经有基因耐药还没有发生病毒耐药，或者临床耐药的时候就改变治疗策略，这样能预防它的耐药发生。因为光出现基因耐药，耐药的病毒还没有占上风已经改变了。加药了，原来的药能够控制原病毒，加的药能够控制耐药的病毒，耐药病毒就不会再上升了，不会再增长了，所以效果就好了。
周霞秋教授:耐药是可以预防的。因为拉米夫定上市10年以来，它给很多患者带来了很多的益处，但也发现它容易出现耐药。我们说耐药可以预防，怎么预防呢？现在有一个叫优化治疗的情况。优化治疗什么情况呢？就是说，我们是在病人治疗的时候，对DNA的检测非常重要。我们一般是在治疗4周的时候做DNA的检测，如果4周的时候DNA检测不到，这些病人以后发生耐药率很低，基本上不会发生耐药。因为本身就说吃拉米夫定的人都要耐药，没有这个说法。我们发现，如果这个病人选择的好，在4周治疗的时候，他已经病毒检测不到了，以后发生耐药就比较低。
第二个处理办法，在24周的时候也要给病人测一下结果。这个时候如果病人是小于10个三次方的病毒定量，你可以单药一直治疗下去。如果这个病人病毒又增加了，或者它对这个病人的效果不明显，那个时候我们就要加上阿德福韦，以后也可以得到很好的效果，耐药就比较低。
优化治疗包括三个部分：
第一个部分，优化患者，病人来的时候，我们要对病人的全面情况要有一个评估。比如说，这个病人有没有家族史、DNA的定量大于几次方，一般我们说在拉米夫定治疗小于10个九次方，还有它是e抗原阳性，还是乙抗体阳性肝炎，转氨酶多少，如果转氨酶正常用抗病毒药变异率就更高，耐药率更高。我们一般都要在转氨酶大于2倍到5倍的时候效果最好。对病人有一个选择，优化患者，也就是个体化的治疗，这个很重要。
第二个部分，优化药物，你选择的药物要比较明显有效的。
第三个部分，按照病人的经济情况。经济情况能够承受得了的，价格最便宜的，安全性又最好的，这些药物我们就是叫优化治疗。优化治疗一个很重要的观点就是在6个月的时候，24周的时候给他做一个DNA检测。如果这个时候DNA检测还是比较高，大于10个三次方，我们建议加用药，这对病人后续治疗疗效可以保证，同时耐药减少。
高志良教授:乙肝主要是在24周这个点，如果24周这个节点上HBV DNA很快就转阴了，而且在检测指引下，看两年的疗效是非常好的。但是如果24周的时候，他的HBV DNA下降不是很明显，我们这个时候就建议加药，这个时候一定要加药。因为如果不加药，这种情况可能发生耐药的可能性就非常大
第五部分：耐药可防可治，不必过分担心
庄辉教授:耐药最重要的就是预防，预防耐药。不要等有耐药出现了，就去救治。救治要比预防难度相对大一点。如果能及早预防，预防耐药比救治要先行一步
高志良教授教授5我今天讲的这些内容主要是谈耐药，因为现在在我们国家2000多万的乙肝病人里面其实有相当一部分在吃口服核苷（酸）类似物，第一点耐药是普遍存在的，耐药是在所有的乙肝病人当中都可以发生。第二个耐药其实并不可怕，我们现在不断地在改进，如何预防，耐药以后的处理。
周霞秋教授:最后，我和大家小结一下，今天讲的主要是核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的必要性。你是乙型肝炎，有指针的一定要抗病毒治疗。在抗病毒治疗的过程中有可能产生耐药。耐药是每个核苷类药物都有的，但是不是100%的。耐药处理就是希望大家能够定期的检查，能够按时服药，不要随便停药或者换药。如果出现耐药，是可以预防，可以治疗的。怎么预防？我们说定期给你测HBVDNA，如果有病毒反跳的情况加药，加药以后可以防止病情的进展，这点很重要。要防止，除了医生定期检查以外，病人按时服药，按时检查也是非常重要的一个关键。最后谢谢大家！
总结:
1． 乙肝口服抗病毒治疗时发生耐药是临床常见的，耐药不可怕，即使耐药也有办法解决
2． 优化治疗可以很好的预防和解决口服药的耐药
3． 患者要配合医生治疗，坚持定期检测，坚持长期抗病毒，不要随意停药换药