作者：蒋建文整理来源：医学论坛网日期：2010-12-01
报告者：华中科技大学同济医院夏穗生
我国肝移植的起步
我国肝移植手术(肝移植在本文是同种异体肝移植的简写)与其他国家相同,是在动物实验成功的基础上进入临床的,我国最早的同种动物肝移植是笔者于1958年施行的,当年在大跃进号召下,积极响应,从肝外科专业着手,突发梦想,从一犬中切取肝脏,植入另一犬的右下腹,手术成功,术后受体犬存活,未能清醒,曾立即向党委书记报功,受体犬术后存活10h,只能说是一个实验性探索。1964年,本人在第10期《国外医学动态》上发表的《肝外科进展》中介绍美国Starzl施行的犬同种肝移植和1963年做的3例临床人的肝移植,此是我国首次公开撰写原位肝移植。1973年笔者所在单位(原名武汉医学院腹部外科研究室)率先在国内施行犬同种原位肝移植,由笔者任组长,杨冠群任付组长,共130次,受体犬存活良好、清醒,进食、奔跑自如,由于当年尚未有有效的免疫抑制药物,最长存活仅65h,但是摸索出了一套可供临床参考的原位肝移植手术术式。1977年上海瑞金医院也施行了犬肝移植实验。同年双方相互访问交流经验,并先后在上海和武汉分别开展临床原位肝移植1例,因而掀起了我国大陆内第一次临床肝移植高潮。
我国肝移植的发展
自1977―1983年间,我国大陆共有18个单位总共施行57例临床肝移植,但效果不佳,总的生存率3个月为8%(16/57),半年为1.05%(6/57),最长存活者是本单位1例,生存8个月余,共264d,死于癌复发。这一阶段效果差,究其原因有:(1)经验少而分散,虽有几个中心,但每单位例数不多,最多是本单位,也只有13例,施行5例以上仅6个中心;(2)受者主要是原发肝细胞肝癌,恶性程度高,移植术后易复发转移;(3)手术时机太晚,有l例术后9d即发生肺转移;(4)尚没有强有力的免疫抑制药物(环孢素A和普乐可复),只能长期应用皮质激素,易发生全身性严重感染(败血症)。因此,自1984年起我国大陆的临床肝移植完全停滞。20世纪90年代开始,欧美各国众多大医院肝移植已成为常规大手术,亚洲中日本、我国台湾地区、香港地区(当时尚未回归)也获得满意疗效,形成了对我国大陆外科和移植学界越来越大的压力,于是我国大陆肝移植再次启动,到2004年出现下列变化和新的特点:(1)开展单位增加到26个,例数也逐年增多,1991年为2例,1993年4例,1994年9例,1996年13例次,1998年27例次,1999年118例,2000年234例,到2004年确切施行100例以上的单位有7个(天津市第一中心医院507例,中山大学第三附属医院259例,上海市第一人民医院144例,上海长征医院142例,上海中山医院134例,浙江大学第一附属医院131例,重庆西南医院100例);(2)最主要适应证有了改变,良性疾病终末期(终末期肝硬化,布-加综合征,wilson病,先天性胆道闭锁)成为主要适应证,肝癌则下降到第2位;(3)出现新的肝移植术式,如背驮式肝移植、劈裂式肝移植、部分肝移植、肝肾联合移植、再次肝移植和活体肝移植,如西安西京医院取亲父供肝左外叶,移植治疗其患先天性弥漫性肝内胆管囊性扩张症并发肝硬化的10岁女儿;南京医科大学第一附属医院施行1例妻子献左半叶肝作移植治疗丈夫的肝癌;(4)开始用长效UW保存液保存供肝;(5)移植后应用环孢素A或普乐可复为主的三联免疫抑制方案(加硫唑嘌呤或骁悉和强的松),能有效防治急性排斥,如发生急排,可用大剂量甲基强的松龙作冲击治疗,可予逆转;(6)术后用免疫球蛋(HBIG)和拉米呋啶联合应用防治乙肝复发。
我国肝移植的特点
肝移植患者是罹患肝炎者我国以乙肝为主,而欧美国家则以丙肝为主。我国浙江大学第一附属医院428例次肝移植中,乙肝患者占49.3%(211例),丙肝仅0.7%(3例)。而Lake2005年报告美1995―2001年肝移植患者中罹患丙肝者为3483例,乙肝只有778例。英D′Grady(2006年)报告该院1999―2004年成人肝移植中罹患丙肝者比乙肝多1倍。
国外专家因肝癌在移植后极易复发,因此移植仅限于早期小肝癌。1996年Mazzaferro提出,早期原发性肝癌并发肝硬化的肝移植标准:Milan标准即单个癌块直径≤5cm,癌灶不超过3个,每个直径 p;lt;3cm;美国于2002年提出UCSF标准为单位癌块直径≤6.5cm或癌块少于3个,每个直径≤4.5cm,总的直径≤8cm;随后美匹兹堡的标准增加2点,即无血管侵犯和无远处转移。但我国观点不同,国内早期小肝癌主张施行肝切除,因效果好,较肝移植手术小、简单、安全、风险小、费用少,但到了肝癌进展期,肝切除术已不能施行,而肝移植虽不能根治,却能带来一段良好的姑息性疗效,如笔者所在单位在20世纪70～80年代有1例,肝移植后半年患者能做太极拳运动,生活质量较好,安定、乐观,其心理状态远较直肠癌手术后带着腹部人工肛门者为好。笔者曾有一非常难忘的采用肝移植治疗1例晚期肝癌患者的经历,该患者己被国内所有外科专家回绝,他流泪求我让他多活几天,使其远在美国的子女们能回国和他最后一次团聚。为此,我下决心施行了肝移植,术后他的子女们陆续回国,在床边亲切密谈,而他在2个月后突发心脏病死亡,其爱人和亲属却非但不怪我,反而深表感谢,使我感激非凡,永世不忘。因而我国外科专家对Milan和UCSF标准,进行了扩大,创建了适合我国国情的自己标准,如浙江医科大学第一附属医院提出的杭州标准:癌块直径<8cm,AFP<400ng/mL,组织学分级为高、中分化时,如门静脉主干或分支无癌栓,可优先考虑施行肝移植;如果癌块直径大于8cm,则必须是AFP水平<400ng/mL,组织学分级为高、中分化,才可考虑肝移植。上海樊嘉则于2007年将适应证扩大为单癌块直径≤9cm,或癌块数≤3个,最大癌块直径≤5cm,全部癌块直径总和≤9cm,无大血管侵犯,无淋巴结及远处转移,称为“上海复旦标准”,其疗效与Milan标准无差别。同时,笔者与陈规划都提出姑息性肝移植概念,认为肝移植治疗目的有二,首先是根治,如达不到,但可带来一般较好的姑息性时间,也是好事,典型事例,已见上文。
供肝来源短缺,特别是儿童,如何开拓供肝来源,是关键问题,有下列方法。采用高龄死亡供者肝脏，条件是死亡者生前一般健康,肝情况良好,无高危因素,死亡原因排除腹部外伤,死者年龄上限,传统标准是55～60岁,可以扩大到67岁。高龄供肝移植条件为:受者病情尚未到垂危,被允许在家等候,供肝冷缺血时间少于12h,应用普乐可复为主要免疫抑制剂。选用脂肪肝，可采用轻度小囊泡脂肪肝,但禁用大囊泡脂肪肝,术前应作供肝穿刺活检,以判断脂肪变程度与范围,然后作出取舍决定。应用心跳停跳供体，移去抢救设备,立即取肝。利用仅单项肝功能缺乏的病肝，如采用供者为家族性淀粉样神经病患者的供肝作为过渡,可延长等候健康供肝到来的时间。活体供肝，必要条件是取肝手术必须由技术娴熟医生主刀,首先保证供者安全。活体供肝大小沿用的有左外叶、左外叶加部分Ⅳ段,左半肝,右半肝(带或不带肝中静脉);也有为儿童受者切取单段,如Ⅲ段或Ⅱ段;也有选用2个供者,分别各提供1个左外叶。在紧急情况下,更有采用一左叶段行辅助移植于受者左侧髂窝而获得抢救成功者。
经典式原位肝移植弃用静脉转流，国外在受者切除病肝的无肝期问,沿用转流泵转流门静脉血液,使全身血循环不受影响。但此泵缺点有费时太多,价格昂贵,还可能发生并发症(凝血、血栓形成,局部淋巴水肿)。笔者单位从未用过此泵,但在无肝期间,应做到下列各点:加快输液、输血速度,适当用升压药物,维持血压不低于80/50mmHg;阻断门静脉时间不超过1h;血流开放时,先从下腔静脉放血l50～200mL,放出大量酸性代谢物和高钾;阻断期间,不可损伤门静脉的侧支循环。
胆道重建后不放置T管，放T管的缺点有促进胆泥、胆石形成,上行性感染,拔管后易发生胆漏,胆汁性腹膜炎等,也可导致不同程度的胆总管狭窄,笔者单位现已不用T管。
本院叶启发创制的:(1)桥式背驮式肝移植,将供肝下腔静脉与受者右心房吻合,(2)原位悬吊式肝移植,施行供肝下腔静脉与受者下腔静脉间吻合,解决了供受者血管口径不相配的难点。
围手术期处理要点：血型应相同供受者血型应相同,至少要相容,循照输血条件,PRA群体反应<5%,不可超过20%,并可应用Terasaki制定的“可接受的错配”。预防乙肝复发应用拉米呋啶(贺普汀)或联用HBIg。
免疫抑制方案：根据国际上的标准三联方案,通用的首位是环孢素A(新山地明或赛斯平)或普乐可复,次位是硫唑嘌呤或骁悉(MMF),末位是皮质激素(强的松),但无统一用法。笔者单位根据自身经验,先联合应用普乐可复,骁悉及强的松,称为始动方案(普乐可复需检测浓度,以便调整剂量);如发生急性排斥,即用大剂量激素(甲基强的松龙500～1000mg/d,静脉滴注,3～5d)冲击方案,如己形成激素难治性排斥,即改用OKT3或ALG2～3周,称为挽救治疗。
我国临床肝移植现已取得明显进展,根据2008年在天津召开第四届全国肝移植学术研讨会的报道,国内施行最多单位是天津市第一中心医院(沈中阳),连续3年每年超过500例(2004年507例,2005年647例,2006年654例),到2008年,4年总数超过3200余例,其中活体肝移植达170余例,均占国内首位。活体肝移植首例由南京医科大学第一附属医院于1995年1月施行,中山大学第一附属医院则开展了国内最小年龄(3个半月)的婴儿肝移植和亚洲最高龄75岁的肝移植,还开展了扩大右半肝的成人活体肝移植。依据中国肝移植注册CLTR（香港王海波）收集的数据，到2009年8月10日，中国已实施16158例肝移植。对我国肝移植事业规范发展起到了很好作用。