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肝癌肝移植术后复发防治:现在进行时

更新时间:2009年03月31日19:00:36    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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复旦大学附属中山医院     樊嘉 徐泱
 
    肝细胞肝癌(以下简称肝癌)是我国肝移植的主要适应证之一。根据中国肝移植注册中心的数据,截至2008年底,共登记13331例肝移植者,其中肝癌肝移植约占50%,但其5年生存率仅50%左右。我们中心的研究资料显示,肝癌肝移植术后5年内,有24.8%出现肝癌复发,因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。因此,选择合适的肝癌肝移植适应证、降低术后复发率,提高我国肝癌肝移植的整体疗效是我们必须面对的重要课题之一。在《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中,对肝癌肝移植的病例选择及术后复发的防治着墨不多,本文将就此展开讨论。

    1 肝癌肝移植术后复发影响因素

    目前,肝癌肝移植术后肝癌复发的确切机制尚不清楚,其相关影响因素如下。

    病例选择

    国内外众多移植中心的经验表明,选择合适的适应证是影响肝癌肝移植术后肝癌复发的最关键因素。1996年,意大利学者首先提出了米兰(Milan)标准(单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3 cm),并逐渐在国际上得到推广。2001年美国加州大学旧金山分校提出的UCSF标准,较Milan标准扩大了适应证范围,同时术后复发率无明显增加。

    我国上海肝癌肝移植协作组在分析了2001-2007年1078例肝癌肝移植病例的基础上,提出了"上海标准"(原名"上海复旦标准"),即单发肿瘤直径≤9 cm,或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm,无大血管(包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉)侵犯、淋巴结转移和肝外转移。"上海标准"、"杭州标准"和"成都标准"等国内标准在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下,显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围,但仍有待高水平的循证医学证据支持并形成相对统一的中国标准。

    免疫抑制剂

    如何正确使用免疫抑制剂,在抑制术后排斥反应与过度抑制引起肿瘤生长间求得平衡,应是肝癌肝移植要特别考虑的问题。

    激素可明确促进肿瘤复发及其他不良反应,可以考虑在肝移植术后3~6个月停用。应尽早减少环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)的用量,但这仍然存在争议。初步实验显示,雷帕霉素(RPM)对于多种肿瘤细胞具有抑制效应。抗白介素-2(IL-2)受体抗体达利珠单抗和巴利昔单抗一般不作为免疫抑制维持药物,因此,对肝癌肝移植术后肝癌复发的影响比较小。

    移植前治疗史

    目前常用的围手术期辅助治疗包括肝动脉化疗栓塞(TACE)、全身化疗、瘤内无水酒精注射(PEI)和射频消融等。目前,尚不能明确移植前TACE对肝癌患者生存的影响。上海肝癌肝移植协作组的统计数据表明,移植前的辅助治疗对于肝癌肝移植患者的预后无显著影响,但这并不等于术前治疗完全无益,实际上,由于等待供体期间肿瘤的持续生长,采用适当的治疗措施控制肿瘤的发展,可以显著减少受体的排除率。此外,一些本无移植指征的大肝癌患者在治疗后,可能因肿瘤缩小而获得肝移植机会。

    临床病理因素

    在所有反映肿瘤生物学活性的指标中,血管侵犯和淋巴结转移可能是影响最大的两个因素。总体来说,术前已有大血管癌栓或淋巴结转移者,肿瘤恶性程度较高,术后极易转移和复发。

    埃德蒙森(Edmondson)-斯坦纳(Steiner)分级为Ⅲ~Ⅳ级(低分化)肝癌患者较Ⅰ~Ⅱ级(中、高分化)肝癌患者的术后无瘤生存率显著下降,复发率明显升高。同样,脉管内有镜下癌栓患者的无瘤生存率显著下降,死亡率及复发率也显著增加。肿瘤无包膜或包膜不完整患者的死亡率及复发率显著上升。

    肿瘤相关标志物

    甲胎蛋白(AFP)仍是迄今最好的肝癌诊断和预测指标,对于肝癌肝移植同样具有很好的预后预测价值。

    我们的统计资料显示,术前AFP高于300 ng/dl者较低于此限者的术后生存率及无瘤生存率显著下降,死亡率及复发率显著升高。研究显示,血小板衍化内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、CD34(造血干细胞的一种表面抗原)、骨桥蛋白(OPN)、p53(一种抑癌基因)、细胞角蛋白(CK)19等可能是肝癌肝移植术后复发的标志物,但仍待进一步证实。
 
    肝移植示意图

    2 肝癌肝移植术后复发预防

    影响因素

    围手术期化疗 目前,对于肝癌肝移植围手术期化疗的长期疗效还有争议。对符合Milan标准者不推荐采用围手术期化疗。而对于超过Milan标准者,上海肝癌肝移植协作组及其他许多移植中心的数据显示,围手术期辅助化疗有益。

    肝移植术前化疗包括全身化疗和TACE。TACE的真正意义是预防等待肝移植期间的肿瘤进展,对较大的肿瘤可能起到降期作用,从而增加肝移植的手术机会。肝移植术中及术后化疗的目的在于杀灭术前及术中微转移的癌细胞,降低术后复发率。多项研究表明,术中、术后化疗可改善生存。术前治疗可不用特别考虑肝脏毒性,但由于术后须长期应用免疫抑制剂,故术后在选择药物及其剂量上要加以权衡。

    RPM RPM被证实在体内外均有抗肿瘤作用。目前许多移植中心已经逐步开始应用RPM作为移植术后维持免疫抑制状态的主导药物。但RPM对肝癌肝移植的作用仍须前瞻性临床随机对照试验的验证。

    预防策略

    术前预防 选择合适的适应证是预防移植术后复发的最主要因素。如果待移植肝癌患者等待供肝时间过长,可能会因为肿瘤生长而增加移植后肝癌复发的机会。因而,对估计等待时间超过1个月者,可选择以下治疗:TACE常为肝癌患者非手术治疗首选;PEI适于肿瘤≤3 cm,肿瘤数目≤3个者;射频消融术或氩氦刀治疗适于肿瘤≤5 cm者。

    术中预防 移植术中的操作、处理对于术后肝癌复发具有显著影响。术中应尽量避免手术操作造成的肝脏肿瘤转移和播散。在手术方式上建议采用经典原位肝移植术式,有助于完整切除腔静脉和后腹膜淋巴组织。同时要严格掌握无瘤原则。预先结扎一侧门静脉分支或门静脉主干。术中静脉注射丝裂霉素、5-氟尿嘧啶或表柔比星可能对于减少术后复发有益。此外,术中甲泼尼龙琥珀酸钠用量可减为500 mg,甚至完全不用激素(使用达利珠单抗或巴利昔单抗替代)。

    术后预防 除肝移植术后常规处理外,需特别注意免疫抑制剂的使用和术后抗肿瘤化疗。免疫抑制剂应用方案:FK506或CsA、吗替麦考酚酯(MMF)、糖皮质激素(逐步减量,尽早停药)。术后化疗可能具有抑制和清除体内可能残存肿瘤细胞的作用,建议对超过Milan标准、有血管侵犯或镜下癌栓者均可使用化疗。

    3 肝癌肝移植术后复发治疗

    术后定期复查AFP、肝功等对术后复发的早期诊断至关重要。

    肝内复发

    复发肿瘤位于一侧肝叶,特别是单发、无其他禁忌证者可选择复发肝癌切除术;肝脏局部肿瘤复发、排除远处转移、无其他手术禁忌证者,可考虑再次肝脏移植,但应特别慎重;根据TACE、PEI、射频消融和氩氦刀各自适应证进行选择。

    远处转移

    肺转移:肿瘤局限、无禁忌证者,考虑肺叶切除;无法手术的肺转移灶考虑放疗,口服卡培他滨化疗可能对部分患者起到缓解肿瘤发展的作用;射频消融术和氩氦刀治疗可能对于肿瘤≤5 cm的患者有效。骨转移:可采用局部放疗和药物治疗(唑来膦酸)。全身多脏器转移:可在上述治疗的同时选用全身化疗、口服分子靶向药物索拉非尼等。
 

Tags:复发,术后,肝移植  
责任编辑:战胜乙肝网

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