西安第四军医大学西京医院肝胆外科 全军器官移植中心 窦科峰 王琳
伴随着器官移植事业的发展,免疫抑制治疗的进展也经历了漫长的历程。如今,人们把焦点集中在了免疫抑制剂的毒性与其抗排斥作用这一对矛盾上。本文将对目前肝移植免疫抑制治疗的现状作一阐述。
常用免疫抑制剂的毒副作用
1.钙调素(CNI)类药物
CNI类包括环孢素A(CyA)和他克莫司(TAC),它们至今还被广泛应用。
CyA的主要副作用是肾毒性,这一急性期或是长期伴随的并发症导致移植后肾衰的发生率达20%。CyA所致的电解质紊乱包括高钾血症、低镁血症、高脂血症等。此外,高血压、牙龈增生、多毛症等也是其常见副作用。大约有10%~28%的患者可有神经症状。
TAC的吸收部位主要在十二指肠和空肠。与CyA不同,该药的吸收不受胆汁引流的影响,这显然对有胆汁郁积、肠梗阻的患者更加有益。食物可以降低TAC的生物利用率,因而该药必须在空腹时服用。该药的毒副作用与环抱素A相似,可有肾毒性、神经毒性、移植后糖尿病以及高血钾症等。如今,大部分移植中心选择TAC作为一线药物。
表1A、1B为CNI与其他药物作用情况。
2.激素类药物
激素是肝移植开展早期的主要免疫抑制剂,它也是目前除CNI以外使用最多的免疫抑制剂。激素可作为抗排斥的常规治疗药物,也可作为逆转急性排斥反应的首选药物。激素也有很多的毒副作用,主要包括高血压、高血糖、骨质疏松、高脂血症等,并易致消化道溃疡、真菌感染、细菌感染,以及对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制。
3.抗细胞增殖类药物
硫唑嘌呤(Aza)是第一个被应用于肝移植的抗细胞增殖类药物。目前在美国各移植中心中,该药的使用率低于5%,这主要是因为该药存在明显的毒副作用,即骨髓抑制及肝毒性。
麦考酚酸酯(MMF)和麦考酚酸(MPA)是抗细胞增殖类的两种新药。研究表明,MMF在肝移植患者中的药代动力学水平受血清白蛋白浓度的影响显著,而在肾移植患者中未出现类似情况。肝功能异常将会影响MPA与蛋白的结合,从而延长其半衰期。此两药的毒副反应(如恶心、腹痛、腹泻、中性粒细胞减少症等)发生率也很高,可以达到24%~57%,这主要取决于药物何时减量、何时撤除。
表2中详细列有抗细胞增殖类药物与其他药物的作用情况。
4.抗体诱导治疗
抗体诱导主要用于免疫抑制的维持治疗,并有利于其他免疫抑制剂(特别是激素)的及早撤除。
抗胸腺细胞球蛋白(ATG) ATG的毒副作用称之为“初始剂量效应”(即细胞因子释放综合征),该综合征与淋巴细胞凋亡后释放的多种细胞因子有关。典型的此类综合征包括发热、寒战、心悸、消化系统紊乱、支气管痉挛以及血压波动等,在治疗前给予激素、苯海拉明、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等药物,可以有效缓解此类症状。
抗T细胞单克隆抗体 莫罗单抗CD3(OKT3)主要是为了预防急性排斥反应的发生,之后人们应用它来减少CNI的用量,以及治疗一些激素抵抗的排斥反应。在初次使用OKT3后1~3小时,也会出现细胞因子释放综合征,且发生的概率高于ATG类药物。轻者表现为流感样症状(如发热、寒战、呼吸困难、胸痛、憋闷等),重者可表现为严重的甚至可危及生命的症状(如肺水肿等)。
抗白细胞介素-2(抗IL-2)受体单克隆抗体 目前问世的此类药物有两种:巴利昔单抗和达克珠单抗。它们都与IL-2受体的α链结合,可以竞争性抑制IL-2与其受体结合,从而阻碍T细胞的活化和增殖。此两药在肝脏的半衰期比在肾脏要短,即便如此,巴利昔单抗的免疫抑制效应可以持续3周,而达克珠单抗则可以达到10周左右。此两药的毒副作用较轻,近年来已被许多移植中心广泛应用。
5.西罗莫司类药物
西罗莫司结构与TAC相似,具有免疫抑制、抗肿瘤、抗真菌等特性。多种严重的毒副作用限制了它在早期肝移植中的应用,包括白细胞减少、血小板减少、高胆固醇血症、贫血、淋巴囊肿、伤口裂开和口腔溃疡等,而其最严重的副作用是易致肝动脉血栓形成。
表3A、 3B中列有雷帕霉素与其他药物的作用情况。
当前的免疫抑制方案
1.激素的撤除
人们提出撤除激素主要是因为它具有显著的毒副作用,诸如骨质疏松、高血糖、库欣综合征、高血压等,并且容易导致丙肝复发。
有关肝移植术后完全撤除激素的报告最早来自Eason等人。在该研究中,第一组36例患者术后接受TAC、MMF和ATG三联治疗,其中ATG在术后当天及第一天按1.5 mg/kg给药2次;第二组接受TAC、MMF和激素三联治疗,无抗体诱导。所有病例平均随访1.5年,两组移植物存活率均为89%,肝脏穿刺活检证实第一组的急性排斥反应发生率为20.5%,第二组为32%。第一组发生排斥反应者在提升TAC血药浓度后,排斥反应均有效逆转,而第二组在加大激素用量后,有64%的排斥反应得以逆转,两组结果差异显著,具有统计学意义(P<0.05)。第一组的丙肝复发率为50%,而第二组为71%,两组结果差异无统计学意义。
还有相似研究报告,一组肝移植患者术后接受TAC和达克珠单抗诱导,对照组接受TAC和激素二联治疗。TAC/单抗诱导组的激素抵抗的排斥反应发生率显著低于对照组(P<0.027),而TAC/激素组的糖尿病(P<0.001)和巨细胞病毒感染(P=0.002)的发生率显著升高。此研究的随访时间相对较短,仅为3个月,要想获得更有价值的结果,延长随访时间是很有必要的。
2.加强肾脏的保护
Ojo和Gonwa等人分别报告了肝移植术后肾脏衰竭的发生率,肝移植患者术后5年慢性肾衰的发生率可达到21%,13年后重度肾功不全的发生率为18.1%,此数据显著高于对照组。这些报告中均提及到了CNI类药物对肾功的损害。
针对此问题,人们采用了一系列新的治疗方案:联合使用MMF,减少CNI的用量,甚至完全去除CNI类药物。相关研究显示,应用此方案后,50%患者的肾功有所改善。然而大量的研究表明,完全去除CNI后,急性排斥反应的发生率又会相应增加。
3.将CNI调整为西罗莫司
为了减少药物的肾脏毒性,近来人们开始热衷于研究CNI与西罗莫司间的药物调整对肾功的影响。有报告称,将28例肝移植术后血肌酐大于1.8 mg/L的患者药物由CNI改为西罗莫司,改药的平均时间是在术后2年。西罗莫司的起始治疗剂量为每日2 mg,血药浓度维持在4~10 ng/ml。其中7例无法耐受西罗莫司,6例发展为终末期肾病,而可以耐受西罗莫司的14例维持至术后48周,肌酐清除率开始下降。目前我们面临的难题是:何时为药物调整的最佳时机?术后早期即调整用药是否可行?为此,人们已经开展了大量的临床试验以期尽快得到答案。
4.CNI的撤除
目前,有关完全撤除CNI类药物的报告很少。最新的研究数据表明,有99%的移植患者术后会接受TAC或CyA的治疗,其中以TAC为主。鉴于排斥反应对移植术后长期生存率的影响相对较小,以发生排斥反应为代价而尽可能选用低肾毒性的免疫抑制剂,成为部分移植工作者所热衷的选择,然而截止目前,尚无这方面的成功报告。
5.个体化用药
肝移植术后简化药物治疗是近来提出的一个全新的概念,它已部分付诸实践,但要取得更大的突破还有很长的路要走。肝移植开展早期,个体化治疗是基于“免疫监测”基础上的,人们通过研究排斥反应的发生机制、免疫抑制剂的作用原理和移植物的存活状态来指导临床治疗,这在如今同样适用。而问题在于,如何实施个体化治疗?我们应该将每一位患者的病情做一细致的量化,制定合适的标准加以分类,针对不同类别患者采取不同的治疗方案,并做出预计的疗效分析。
我们还应根据患者病情的不同,慎重选择合适的免疫抑制方案。例如,对肾功能不好的患者可以推迟TAC的使用,为肾功能的改善赢得时间;对患有丙肝、骨质疏松症的患者,可考虑完全撤除激素治疗;对乙肝患者则可以加用抗乙肝免疫球蛋白等。
随着人类基因组的成功破译,使我们有可能通过更新的手段来研究药物代谢规律,从而更好地指导个体化治疗。药物基因型的获取,将有助于我们发掘出更多毒副作用低、抗排斥效果确切,并适用于个体化治疗的免疫抑制剂。