肝脏电子快讯 Vol.6 No.3 2003-3-30
Robert M. Merion, Robert A. Wolfe, Dawn M. Dykstra, et al.
Departments of Surgery and Internal Medicine, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI. USA
摘要：最近针对慢性肝病患者的肝脏分配制度改用终末期肝病模式(MELD)，根据患者等候期死亡危险度来确定可行的受体。本研究回顾了1995年1月至2001年3月间列入肝脏移植候选名单的760位成年慢性肝病患者并追踪74个月，以评估MELD计分对候选患者死亡率的预测价值，并评价MELD计分随时间变化的预后意义。MELD系列计分可预测等候期死亡率，显著优于MELD基础计分和医学紧急等级。总分40的MELD计分每上升一个单位，等候期死亡率便上升22%(p<0.001)，而医学紧急等级并非重要的独立的预测指标。任意已知的MELD计分在以往30天中变化的趋势和幅度(ΔMELD)是重要的独立的死亡率预测指标。30天中MELD计分上升5分以上患者的等候期死亡率高出MELD计分渐缓上升者3倍(p<0.0001)。我们认为预测肝脏移植等候期死亡危险度，MELD系列计分比医学紧急等级和MELD单一计分更为准确。随时间变化ΔMELD反映了肝脏病变的进程且填补了重要的预后信息，在日后改进国家肝脏分配制度时应当得以重视。
评估严重肝病患者死亡危险度的研究已经进行近四十年。1964年发表的Child-Turcotte分级为接受手术的肝硬化患者提供了一套危险分级系统，后经Pugh改良，成为实用的死亡率预测指标。自1997年起美国以Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分为标准对肝脏移植候选者进行排序。然而现行国家肝脏分配制度所划分医学紧急性的三大分类中，囊括慢性肝病患者疾病严重程度的跨度大，近期对该方面的疑虑凸显出来。对CTP评分的批评之一便是它使用了诸如肝性脑病和腹水之类的主观标准。鉴于适宜受体与可获取的尸身供体总量严重失衡，学者们一直在寻找一种客观的、更为准确的方法，以便根据等候期死亡危险度对候选者进行排序。
最近有研究报道了另一种计分系统的优越性，该计分采用疾病严重程度连续量表，预测一组为治疗血管曲张出血接受经颈静脉肝内门脉系统分流术(TIPS)的肝硬化患者的3月死亡率。该计分系统最初命名为Mayo TIPS模式，研究者在多因素Cox分析中发现了四个具有统计学意义的死亡率预测因素。其中三个是容易测量的实验室值：血清胆红素水平、血清肌酐水平、凝血酶原时间国际标化率(INR)。第四个变量是肝硬化病因；非酒精性、非胆汁淤积性病因可提高死亡率。四个变量各自的含系数回归方程式现已建立。
Kamath等报道，第二次研究中他们稍微调整了自己的模式(现称为终末期肝病模式[MELD])，通过分析数组患者群以评价该模式对终末期肝病患者的普遍适用性。尽管其意义深远，这些研究中MELD计分却只在患者整个病程的某个时点取值，而且未能对等候肝脏移植的患者进行直接研究。这些研究没有报道死亡危险度随时间的变化，也未提及是否需要在患者长期等候肝脏移植的过程中定期重新评估该危险度。最近有研究分析了等候移植的严重肝病患者(等级2a)，发现与CTP系统相比，MELD计分预测移植前使用呼吸机和透析的效果更佳。另一项研究认为MELD计分对等级2a患者移植前死亡率有高度的预测性。
倘若美国肝脏分配制度旨在让等候期死亡危险最大的患者得到供肝，那么评价MELD计分在肝脏分配中的应用，其重要的一步便是分析患者整个等候期间的MELD更新计分和死亡风险度。这一点对新近确立的以MELD计分为基准的分配制度尤为重要。除了从MELD系列计分中获知信息外，我们又假定MELD计分近期变化的趋势和幅度与死亡危险度独立相关。为了探讨这些问题，本试验中我们研究了肝脏移植的候选患者。
方法
试验设计与资料收集
本试验由Michigan大学复审委员会机构批准。从1995年1月至试验终止的2001年3月13日，试验囊括了Michigan大学卫生系统内期间首次列入国家器官获取和移植网络(OPTN)候选名单的所有成人慢性肝病患者。试验排除急性(爆发性)肝衰竭患者。通过查询机构数据库获得数据组，包括患者的年龄、性别、种族、肝脏主要病变、列入候选名单的日期。
试验期间使用有效系统确定医学紧急等级。1997年7月1日之前，慢性肝病患者等级2、3、4分别指患者需要持续住院治疗、持续门诊监护、间歇门诊监护。而1997年7月1日之后，使用以CTP评分为基准的半定量系统。等级4的患者归为等级3(CTP评分为7到10)。重新定义等级2。等级2b指CTP评分≥10或7分合并特定并发症。等级2a仍然指出现危及生命的并发症、需要重症监护、预期寿命≤7天的患者。
每位患者初列入表时的医学紧急等级以及之后的变化均记录在案，直至首次移植、死亡或等候期持续到2001年3月13日方告结束。至于那些因非移植或死亡原因从候选名单中删除的患者，我们从医疗纪录中并查询社会安全管理死亡原始文件而获得有关资料。危险期时间延长至自名单删除后30天(不超过试验结束日期)，删除后30天内死亡者仍然记为等候期死亡。
MELD计分的计算
依照Kamath等方法，根据血清胆红素水平、血清肌酐水平和INR计算MELD计分：
0.957×log(血清肌酐)+0.378×log(血清胆红素)+1.120×log(INR)
计算基础分数需要患者列入候选名单14天内上述所有化验指标。此后只要有一个或多个化验指标改变，就重新计算MELD计分。分数四舍五入取最近的十位数或乘以10。根据以往研究，不用病因系数。化验输入值和MELD计分均有限度，以便与现行OPTN肝脏分配方法取得一致。血清胆红素水平、血清肌酐水平和INR低于1.0者将记为1.0，以避免得到负分。血清肌酐水平的上限是4.0，MELD计分的上限是40分。
等侯期生存率模型
使用logistic回归计算90天死亡率。亦进行协同C-统计(手术受体特征曲线下面积[AUC ROC])。使用时间依赖性Cox比例风险模型计算移植手术前死亡危险度。根据患者的年龄、性别、种族和列入候选名单的日期校正上述模型。诊断与等候期死亡率无显著相关性，因而未能列入回归模型。使用SAS(8.0版本)计算生存率。
30天间期中MELD计分的变化
时间依赖性Cox模型显示，患者在等候期间任意时刻特定MELD计分均与死亡危险度相关。然而患者的MELD计分可能会随时间而改变。为了探讨在排除MELD当前计分本身相关危险性的情况下MELD计分近期变化是否会影响等侯期死亡率，于患者列入候选名单第30天用最小平方法计算每一个MELD计分前30天中变化的坡幅(ΔMELD)。若表示30天内所有MELD计分的回归线的斜率为0，则ΔMELD为0。若30天内MELD计分普遍上升，则ΔMELD为正值；若普遍下降，则ΔMELD为负值。
MELD计分系数的验证
根据本研究数据组的化验值计算MELD方程的Cox模型回归系数，并与以往报道的参数估计值进行比较。
结果
1995年1月至2001年3月13日间有760名成年患者首次列入候选名单，随访工作同期进行。表1列举患者群的人口学特征。绝大多数为男性(60%)和白人(85%)。初始平均年龄49±9岁。大多数人患有肝硬化(78%)或胆汁淤积性肝病(15%)。研究期间，258名患者接受了肝移植手术(34%)，190名患者在等候期死亡(25%)。760名患者MELD计分总计8235分(平均每位患者得分10.9±11.0[SD]；中间四分位数范围为3-15)。
表1 Michigan大学760名肝脏移植候选者入选时人口学特征
变 量数 值年龄(岁)49.3±9.3性别女性304(40.0)男性456(60.0)种族白人646(85.0)黑人52(6.8)亚洲人11(1.4)其他51(6.7)诊断肝硬化595(78.3)胆汁淤积性病变114(15.0)代谢性病变25(3.3)癌7(0.9)其他19(2.5)列入名单时医学紧急等级等级2(旧) 20(2.6)等级2b120(15.8)等级3612(80.5)等级4(旧)8(1.1)列入名单时MELD计分 7.1±4.8(0-29)
注：数值以均值±SD(范围)或数目(百分比)表示
MELD计分系数的验证
三个MELD计算指标对数值的回归系数具有统计学意义(p<0.05)，处于以往报道的系数的95%可信区间内。
90天死亡率(Logistic回归)
根据患者列入候选名单后30天的MELD计分计算随后90天的死亡率(即在第120天或之前死亡)。与MELD计分为0-10的对照组患者相比，MELD计分高的患者生存率显著下降(见表2)。Logistic回归模型的AUCROC为0.85。另一模型中，与对照组等级3患者相比，入册30天后列为等级2b和(旧制)2患者随后90天的死亡率显著上升(见表2)。该模型的AUCROC(0.77)低于MELD计分的UCROC。自列入候选名单60天、90天和180天起进行另一90天死亡率分析，得到了类似的结果(数据未示)。列入候选名单后30天没有等级2a患者，因而无法为之计算危险度。
入册30天后患者数90天生存率(%)死亡率P模型A0-1043097.21.0(对照组)MELD计分11-177080.09.1<0.01 18-241553.336.81<0.011 25-40714.3276.8<0.01模型B等级355296.71.01(对照组)1 2b9881.67.9<0.01 2(旧制)1675.017.9<0.011
表2 根据MELD计分和等候期等级估算的90天等候期死亡可能性和死亡率
注：列入候选名单30天没有等级2a患者。MELD计分和等级的AUCROC分别是0.85和0.77。
MELD计分和等候期等级作为时间依赖性协变量(Cox模型)
借助两个独立的Cox模型估算等候期死亡的相对危险度。首先，我们分析了第30天单一MELD基础计分与等候期死亡率的关系。本研究中，MELD基础计分是有统计学意义的死亡率预测指标(卡方值为88.8，MELD计分每上升一个单位RR上升.15，p<0.01)。在另一时间依赖性Cox模型中输入患者等候期间所有已知的MELD计分。与MELD基础计分相比，时间依赖性MELD计分预测等候期死亡率更佳(卡方值为630.6，MELD计分每上升一个单位RR上升1.22，p<0.01)。时间依赖性模型中，死亡危险度与MELD更新计分有关；MELD计分每上升一分，等候期死亡率上升22%。
另一时间依赖性分析也发现等候期等级与等候期死亡危险度显著相关(见表3)。相对等级3而言，等级2b的危险度上升了5倍，等级2a的相对危险度为85.2(p<0.001)。
最后，以MELD计分和等候期等级为时间依赖性协变量，在联合Cox回归模型中检验二者。如表4所示，MELD计分每上升一个单位，等候期死亡危险度上升22%，具有高度统计学显著性。该模型中纳入MELD更新计分后，等候期等级上升便不再显著提高死亡危险度。
等候期当前等级卡方值RRP3 1.0(对照组)2(旧制)2.31.60.1272b54.25.1<0.00112a120.785.2<0.001
表3 等候期当前等级作为等候期死亡率预测指标
注：Cox回归模型分析等候期死亡率时以等候期状态为时间依赖性协变量。以病情最平稳的患者(等级3)为对照组。
协变量 卡方值RRPMELD计分545.051.22<0.001等级2a0.020.940.885等级2b0.080.930.782等级2(旧制)0.030.950.858
表4 MELD当前计分和等候期等级作为时间依赖性协变量
注：MELD当前计分是重要的等候期死亡率预测指标。与MELD计分相比，本模型中医学紧急等级并非重要的死率预测指标。
MELD计分的变化
为了判断某一患者MELD计分随时间变化的意义，本研究分析了反映30天内MELD计分变化的坡幅(ΔMELD)。该分析的对照组包含30天的间隔，记录下期间MELD计分从0到+5的微弱变化，反映出候选群体的肝脏病变呈渐进恶化趋势。30天期间MELD计分下降(ΔMELD为负分，坡幅p<0)与轻微的保肝作用有关(坡幅p<0，RR=0.76，p=0.355)。较对照组，30天中ΔMELD大于+5(坡幅>5)相应死亡危险度提高了3倍(坡幅p<5，RR=3.16，p<0.0001)。该结果不受每30天间隔末期MELD计分绝对值的影响，并可作为其补充(MELD当前计分，RR=1.17，p<0.001)。
讨论
美国主要以评估肝脏移植术前受体死亡危险度指导供肝分配，以之为移植整体效益最大化的总目标之一。2002年2月以前，按照患者的医学紧急等级将候选者分类：急性肝病患者(等级1)与慢性肝病患者(等级2a、2b和3)。按照反映疾病严重程度的医学标准，将患者划分为3个慢性肝病等级；血型匹配和特定区域内等侯时间相同的层面内，按照等级由高到低分配供肝(特定区域指本地器官获取机构OPO、OPTN和全国)。
人们越来越认识到，医学紧急等级跨度大，尤其是在等级2b与3之间，该点促使学者将MELD计分引入到肝脏分配中。原因之一是，较慢性肝病等级(3个等级水平)而言，MELD计分(40个计分水平)提供了一套更为均匀渐进的肝脏分配方法。不过，目前尚缺乏相关数据以确定MELD计分预测候选患者长时间等待移植手术期间死亡率的准确程度，制订新的国家制度尚待时日。
起初设计MELD计分是为了预测肝硬化患者TIPS术后的死亡率，因此明确MELD计分对等待肝脏移植患者的预测价值至关重要。最近有研究显示MELD计分可预测多种慢性肝病的3月死亡率，建议可推广MELD计分预测这些疾病的预后，然而尚未在候选患者群体中直接验证该假设。
本研究发现MELD基础计分与肝移植等候期死亡率显著相关；较医学紧急等级，MELD计分更具预测性。本结论支持以往研究，与国家肝脏分配制度的主旨一致。
遗憾的是，患者列入候选名单之初的单一的MELD计分并不能准确反映其在整个等待期的死亡危险度。在美国肝脏移植平均等待时间超过1年，而慢性肝病的病程呈渐进性而难于估测。因此，新的国家系统定期更新候选表上患者的MELD计分。本研究所获得的一组纵向数据从三个方面证实MELD计分作为等待期死亡率预测指标的应用价值并扩展其应用，同时预展了新系统可能具有的部分效益。
首先，本研究报道了对肝移植等候患者随时间更新MELD计分的首次分析结果，充分证明MELD更新计分能更好地预测等候期死亡率，较等候期等级或MELD基础计分(未更新值)具有显著性。试验中患者等候期间MELD计分平均为11分，相应每月MELD获分1.85分。以MELD更新计分和最新等候期等级水平为协变量，经Cox模型分析知，总计40分的MELD计分每增加一分，等候期死亡危险度便上升22%(p<0.001)，而等级水平不是具有统计学意义的独立的预测指标。现行的OPTN制度要求定期更新MELD计分，本研究结果予以实质性支持，进一步说明该做法有可能使美国境内供肝的分配更趋公平。
其次，借助Michigan大学的数据资料，本研究使用Cox模型分别为MELD计分的三个化验指标确立了由统计学意义的Robust回归系数。而且，这些回归系数处于以往报道系数的所估算的可信范围之内。由于我们的研究对象不同于以往所有的MELD计分研究，所以本研究结果进一步肯定了MELD计分预测移植前死亡率的应用价值。美国所有入册的移植候选患者的信息收集工作正在进行中，随后的分析将决定有无必要随时间调整这些系数。
再次，本研究分析明确显示，反映30天中MELD计分变化幅度和趋势的ΔMELD是预测等候期死亡率的一个重要的独立因素。30天中患者ΔMELD为正值且大于5的等候期死亡危险度高出MELD计分缓慢上升者的3倍。以往30天中ΔMELD为零或负值的患者等候期死亡危险度较对照组略有下降。最初以MELD计分为基础的肝脏分配系统现根据OPTN得到补充，该系统中MELD计分相同的两名或数名患者之间肝脏的分配，是依据患者达到或超过该分数后等候时间的长短来决定的。如此得到供肝的患者30天中ΔMELD很可能是负值。这种情况下，按照现行的平分倾斜规则或许并不能正确取舍MELD计分相同的患者。
举例说明，假设有三名患者的MELD计分相同(比如20分)，此刻均适合接受供肝。过去的一个月内患者A两次MELD计分均为20分。患者B一个月前MELD计分为30分，两周前计分为25分。30天前患者C MELD计分为10分，两周前增加到15分，目前升至20分。对于这组患者，按照现行的肝脏分配系统，患者B将首先得到供肝(因为大部分时间里他的计分≥20)，随后仅仅根据患者A和患者B等候时间的长短决定分配。然而分析ΔMELD提示，事实上患者C的死亡危险度最大，因为30天中其ΔMELD为正10分。患者A30天中ΔMELD为0，因此按照ΔMELD死亡危险度平分倾斜规则患者A应当拥有第二优先权。因为ΔMELD是负分，患者B应当第三个得到供肝。为了能够验证这一论点，深入分析全国性资料的工作必不可缺，这项工作正在进行之中。将ΔMELD纳入MELD计分系统作为该系统第四个部分，亦应当得以重视。
本研究有一些局限性。最明显的是，使用MELD计分系统分配供肝，移植前死亡率模式和移植分配将随之改变。本研究中所有患者均按照医学等级为准的肝脏分配系统接受肝移植。因此，如果按照MELD计分系统分配供肝，以移植为终检将影响另一些患者。比如说，一些在等候期死亡的MELD高分患者本有可能接受移植手术，而那些医学等级水平高、MELD计分低的患者本可以再等待更长时间。尽管如此，本研究通过纵向追踪移植候选患者，对MELD计分随时间变化的意义提供了有价值的探究结果。在全国范围内类似纵向资料的收集工作还需数年时间。
由于我们试图对死亡危险度最大的患者进行手术而后再在分析中终检移植患者，所以也考虑过非随机终检所引发的方法学问题。如果所有最危重患者均在死亡前接受了移植手术，显然将会低估等候期死亡率。然而2002年2月前针对慢性肝病患者(等级2a、2b和3)的肝脏分配系统中，分配具有区域性，即在本地OPO区供体器官基本上按照等候时间长短而非疾病严重程度分配给危险度较低的患者。与这些本地患者相比，那些危险度更高的行政区内和国内患者却只得到较低的优先权。另外，等级最高的候选患者并非总能及时得到供肝。上述情况导致危险度高的患者等候期死亡率亦高，不幸的是，同时也阻碍了这些患者接受移植手术。旧分配系统的种种现实问题部分抵消了非随机终检的负面影响。
由于缺少足够的资料，本研究未涉及等候肝脏移植的幼儿患者。候选患者中儿童的死亡危险度与成人的不同，利用幼儿终末期肝病评分已经研发出独立的分析系统。
最后，本研究亦排除暴发性肝功能衰竭患者(等级1)。MELD计分是针对慢性肝病患者而设计，所以本研究以之为重点。OPTN最近执行的肝脏分配系统依然把等级1患者单独列为一类，仅仅针对慢性肝病患者使用以MELD计分为基准的分配方法，所以只有在全国范围内收集到足够的资料才有可能利用MELD计分评估等级1患者的死亡危险度。
(上海市第一人民医院外科，上海市器官移植中心， 王书云译 彭志海校)