汤钊猷 中国工程院院士,美国外科学会名誉院士,复旦大学(中山医院)肝癌研究所所长。曾任国际抗癌联盟理事,中华医学会副会长,中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员,上海医科大学校长。曾获国家科技进步一、三等(2次)奖,何梁何利奖,中国医学科学奖,中国工程科技奖,上海市科技功臣奖。他最早提出“亚临床肝癌”概念,被国际肝病权威汉斯·珀波认为是“人类对肝癌认识与治疗的巨大进展”。
复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所 汤钊猷 钦伦秀
原发性肝癌(绝大部分是肝细胞癌,简称肝癌或HCC)是全球第三位癌症死因,在我国更高居第二位。笔者通过回顾2005年的相关文献对这一年中肝癌基础与临床研究的相关进展予以综述。
针对肝癌病因的预防已见成效
近来,乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)合并HIV感染的发生率迅速增加,特别是在东南亚地区,这也进一步增加了肝癌的发病率。Yu等在JNCI上发表文章指出,测定HBV的病毒负荷和基因型(C型),有助于确定HBV携带者中的肝癌高危人群。作为代谢性综合征一部分的非酒精性脂肪性肝炎也是肝癌的危险因素之一(发病率可达15%)。Davil在Gut杂志上报告,糖尿病可使肝癌发病危险增加2~3倍,是肝癌的独立危险因素。
注射HBV疫苗可降低肝癌的发病率,使肝癌成为第一个可用疫苗预防的肿瘤。有效的抗病毒治疗,减缓肝病进展是HBV/HCV感染后预防肝癌的主要措施,已发现干扰素可持久清除肝炎病毒,从而降低肝癌的发病率,但一旦出现肝硬化,抗病毒疗法或长期应用干扰素则无明显预防作用。
早期发现、早期诊断、早期治疗仍是延长肝癌病人生存期的最重要方面
复旦大学肝癌研究所的随访研究表明,至2004年底有951例肝癌病人术后生存5年以上,其中57.4%是小肝癌(≤5 cm)切除,小肝癌病人(2335例)切除术后10年生存率为39.5%,而大肝癌病人(2699例)仅为21.1%。
对高危人群的筛查是肝癌早期发现、早期诊断的主要途径。复旦大学肝癌研究所的随机对照试验(RCT)表明,对高危人群每6个月监测1次甲胎蛋白(AFP)和B超,有助于早期发现肝癌,提高病人生存率。意大利Colombo等也认为,筛查不仅有效而且有较高成本-效益比。Mok等在J Clin Oncol杂志上发表的一项研究中,对HBV携带者每6个月检测1次AFP和超声,如果结果异常,再实施“加强筛查计划(intensive surveillance program,ISP)”,包括碘油CT,其后连续两年每隔3个月测定AFP和超声,然后每隔6个月再测,结果显示,ISP可更早期发现小肝癌,提高早期切除率,延长病人生存时间。但Buix等总结了欧洲肝病研究学会(EASL)的意见后认为,尽管AFP有助于确定高危病人,但作为筛查手段价值有限。
探索作为AFP辅助或用于AFP阴性肝癌诊断的标志物是一热点。AFP与其他标志物联合可提高诊断的准确性,如与α-L岩藻糖苷酶(AFU)联用,敏感性提高到88.6%,与血管内皮细胞生长因子合用,敏感性为95.5%,三者联合的敏感性为100%。el-Houseini 等报告,AFP与鳞状细胞癌抗原(SCCA)联合诊断肝癌的准确率达90.8%。Hsia等认为,在发现肝癌方面,谷氨酰转肽酶(GGT)比AFP好,IL-6、IL-10和GPC3等有助于识别AFP低水平的病人。
EASL提出了肝癌诊断的非侵袭性EASL标准,强调影像学检查中肝占位动脉期强化在肝癌诊断中的重要作用。但Bolondi等发现,仅61%的肝硬化结节(1~2 cm)符合这一诊断标准,需结合穿刺活检。
肝癌治疗的策略更加依靠循证医学
一、外科根治性切除可获得最好疗效,仍为首选疗法
肝癌病人根治性切除术后的5年生存率可达40%左右,小肝癌可达60%~70%。局部和全身疗法的进步,使部分“不能根治”变为“可根治”。Lau等汇总1966-2005年间7篇研究结果后报告,8%~18%的病人可获得降期后切除,5年生存率为25%~57%。周信达等报告,146例不能切除的肝癌病人,降期后切除,其5年生存率为59.2%,与小肝癌切除相似。
二、外科技术的改进进一步提高手术安全性,改善生存
Hasegawa等报告,解剖性切除的效果略好于非解剖性肝切除。Iwamoto等用“血管造影性亚肝段切除(AS)”(即同时栓塞供应肝癌的动脉和门脉,导致肝癌及其周围肝实质坏死,达到与外科亚肝段切除相近的效果)治疗小肝癌(最大3 cm)病人,其4年生存率为78%,3年复发率不到10%。Zak等报告,采用射频消融(RFA)辅助肝切除,可减少术中出血和术后并发症。Wang等报告,采用冷冻处理切缘可降低局部复发和延长生存。Torzilli等认为,术中超声不仅有助于发现微小病灶,还可明确肿瘤与主要管道的关系,避免巨量肝切除。Makino认为,术中选择性门静脉阻断可提高肝癌切除术后无瘤生存。Chen等发现,伴脾亢的肝癌病人同时行切除肝肿瘤和脾切除有助提高5年无瘤生存。Nardo等对7例肝癌累及下腔静脉(IVC)的病人进行肝切除联合IVC部分切除和重建,病人5年生存率为38.1%。
经腹腔镜肝切除已得到认可和推广,手辅助经腹腔镜肝切除可扩大适应证范围,甚至可包括已有肾上腺转移者。
三、肝移植是肝癌的可取治疗手段
肝移植可同时去除肿瘤和潜在的肝脏疾病。如按Milan标准,移植术后病人4年生存率可达75%。Suh等报告了312例肝癌肝移植病人,尸体供肝移植(DDLT)术后3年生存率为61.1%,活体供肝移植(LDLT)为73.2%。目前关注的问题包括:
1.病人入选标准是否应进一步放宽?随着LDLT的推广,愈来愈多的超过Milan标准的肝癌病人接受肝移植。樊嘉等根据中国情况提出,可将指征扩大至单个肿瘤≤9 cm,或不多于3个,最大≤5 cm,总体直径总和≤9 cm。病人术后3年生存率与Milan标准和UCSF标准无明显区别。Ichida甚至提出,进展期HCC病人可通过接受介入治疗降期后再进行移植。
2.肝功能Child A病人是否应接受肝移植?由于尸体供肝来源受限,手术切除仍为首选。范上达等认为,适于移植的Child A肝癌病人宜作肝切除,其术后生存与肝移植组相近。美国Roayaie等认为,切除和移植各有利弊,如移植等待时间长则可选择切除,移植可作为切除术后的补救。但Margarit发现,单个早期肝癌Child A病人接受肝切除术后,其肿瘤复发率高于移植组,切除组主要为肝内复发,而移植组主要为肝外复发。
3.合并肝硬化的HCC切除术后复发行肝移植是否可行?补救性肝移植已成为肝癌切除术后复发的重要治疗手段之一,但结果不一,有学者认为效果较差,另也有学者报告与原发性肝癌移植效果相近。法国Adam等采用回顾性方法,分析其15年间治疗的358例合并肝硬化肝癌病人后发现,肝癌切除术后复发再移植的手术死亡率和复发率均高于首选移植者,且预后较差。此外,肝切除后再移植,降低了病人的可移植性及病人长期生存的机会。
四、微创治疗观念逐渐被广泛接受
不同局部消融治疗技术之间以及消融与手术切除之间的疗效比较是值得关注的热点。陈敏山等通过RCT研究比较了RFA和手术切除治疗180例单个肝癌(≤5 cm)病人的疗效,发现RFA组4年总生存率(67.9%)和无瘤生存率(46.4%)均与手术切除组相似(64.0%和51.6%),但RFA的优点在于微创。Huang等前瞻性比较了手术切除与经皮酒精注射(PEI)治疗2个以下≤3 cm肝癌的效果,显示两者的效果相似。日本学者的RCT研究显示,RFA后4年生存率(74%)明显优于PEI(57%),且局部复发率低于PEI。Lin等的RCT研究同样表明,RFA优于PEI和经皮醋酸注射,但并发症也略高。
五、进展期HCC的治疗仍是挑战
Llovet等荟萃分析了61项RCT结果后指出,肝动脉栓塞化疗(TACE)对延长部分肝癌病人的生存期略有好处,但三苯氧胺、抗性激素疗法和全身化疗均无明显疗效。这些结论已被EASL和美国肝病研究学会(AASLD)认可。
放疗的作用得到重新评估。曾昭冲发现,放疗联合TACE可明显提高不能切除肝癌的疗效,与单用TACE相比,病人3年生存率明显增加(11%对24.0%对),放疗对肝癌合并门脉和(或)下腔静脉癌栓、淋巴结转移、肾上腺转移等均有一定疗效。质子放射治疗HCC已进入Ⅱ期临床研究,Kawashima等在J Clin Oncol杂志上发表的研究结果表明,其可有效控制肿瘤,病人2年生存率为66%。Chiba等报告,不能切除的肝癌病人接受质子放疗,其5年生存率可达23.5%。
Ota提出,联合皮下注射α干扰素和动脉内应用5氟尿嘧啶可作为合并门脉主要分支癌栓肝癌的理想疗法,可明显延长生存,特别是Ⅱ型干扰素受体阳性者。陈志南的抗肝癌新药HAb18G/CD147抗体系统不仅可抑制肝癌生长,也可用于移植术后抑制肝癌转移复发。发表在JNCI上的一项Ⅲ期临床研究显示,联合应用顺铂、干扰素、阿霉素(多柔比星)及氟尿嘧啶方案(PIAF)的总有效率和生存率均较单用阿霉素组好,但无统计学意义,且PIAF方案的毒性较大。
HCC术后转移复发的研究
一、转移复发的防治
Poon等报告,HCC病人术后5年复发率为70%以上,80%以上的复发发生在余肝。复发的危险因素包括血管侵犯、镜下微转移灶以及进展期肿瘤等。由于复发多在余肝,积极的治疗(包括再切除、局部消融、TACE甚至肝移植等)有助于进一步延长生存。周信达等报告,复发后再切除370例HCC病人,其5年生存率为60.6%。105例病人手术切除术后接受预防性肝动脉化疗,其3年复发率由33%降至18%。Nakajima等认为,术后肺转移再行手术切除可延长病人生存期,甚至使其长期生存。Park等比较了手术切除、TACE和保守治疗等治疗肝癌肾上腺转移病人的效果,发现手术切除是唯一可获得长期生存的途径。
在预防复发方面,131I碘化油TACE和过继性免疫疗法等生物疗法有较好疗效,干扰素也有一定效果。
二、转移复发的预测
复旦大学肝癌研究所相继发现外周血DNA中8p位点缺失可预测转移,并克隆转移抑制基因HTPAP。研究证实,骨桥蛋白(OPN)、CK19、热休克蛋白27(HSP27) 可以作为HCC转移复发的预测指标。
通过比较不同转移潜能肝癌组织中内皮细胞的基因表达谱,Zhang等发现,血小板衍生生长因子α(PDGFRα)基因表达增高与转移潜能相关,阻断PDGFRα可抑制肝癌的生长与转移。
有学者基于对癌周肝组织基因表达谱的研究发现,宿主癌周肝组织中炎症及免疫反应状态在促进肝癌转移中发挥重要作用,这也验证了顾健人等提出的“肝癌是一特征性地表现为特定组织或器官的全身性疾病”的观点。
总之,在21世纪,生物学和分子生物学将在肝癌研究和防治方面发挥重要作用。在诊断方面,分子诊断与分期正进入临床,如基于基因表达谱的分子诊断标签为肝腺瘤与高分化肝癌,肝癌与非典型增生结节的鉴别提供了新的手段,可根据分子指标判断肝癌外科治疗的指征和手术预后。在治疗方面,微创外科的概念将被广为接受。随着个体化医学的进步,利用分子标志物将可预测疾病的过程和疗效,以及个体药物代谢的状况等。预期不久的将来,将会出现更多新颖的治疗方法。转移复发研究是进一步延长病人术后生存期的重要课题。目前以HBV疫苗预防乙肝以及对HBV和HCV感染的有效治疗等为重点的一级预防,以及早期诊断和早期治疗为主要内容的二级预防,在肝癌防治研究中仍占据重要地位。
责任编辑 詹宁育