贾继东：病毒性肝炎国内外10年进展
作者 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 汤雯 贾继东
病毒性肝炎是我国的常见病和多发病，近10年来国内外在其预防、诊断和治疗方面均取得了重要进展。抗病毒药物的出现，极大地改变了慢性乙型肝炎(CHB)及慢性丙型肝炎(CHC)的临床顶后。现对病毒性肝炎领域近10年所取得的进展进行简要回顾。
一、甲型肝炎
甲型肝炎是经粪口途径传播的急性传染病。由于我国民众生活水平的提高和公共卫生条件的改善，以及甲型肝炎疫苗接种率的提高，我国甲型肝炎的发病率由1990年的56/10万，降低到2007年的5.9/10万，但近年仍有突发甲型肝炎公共卫生事件报道。目前我国高发区仍以儿童发病为主，而中低流行区以成年人发病为主，且呈高龄趋势。
二、乙型肝炎
CHB是我国最常见的慢性肝病，也是我国肝癌、肝硬化的最主要原因。目前发现的HBV基因型有A—J 10个基因型以及多个基因亚型，我国以C型和B型为主。我国自1992年开始推行新生儿普遍接种乙型肝炎疫苗，至2005年给所有新生儿完全免费接种。这项重要措施使我国1～60岁人群中HBsAg阳性率由1992年的9.75％降至2006年的7.18％，其中5岁以内儿童的阳性率低于1％，这是一项得到WHO高度赞赏的巨大成就。在自然史方面，中国海门和中国台湾的长期队列研究表明，长期高病毒载量是CHB发展为肝硬化及原发性肝细胞癌的最重要驱动因素。因此，国内外的乙型肝炎治疗指南均将抗病毒治疗作为阻断CHB疾病进展的最重要手段。目前各指南均推荐的抗病毒治疗适应证为：HBV DNA水平及ALT水平均升高，而对于肝脏组织学上有中度以上炎症坏死或纤维化，或临床诊断为肝硬化者、年龄大于40岁者、有肝细胞癌家族史者，则即使ALT正常也应开始抗病毒治疗。
目前全球已批准的抗HBV药物包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素(pEG—IFN)、拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、替诺福韦(TDF，在我国尚未获得HBV适应证)。已有研究证实PEG—IFN有较高的HBeAg血清转换率，且在部分患者中实现HBsAg血清学转换，ETV、TDF为高效、低耐药药物，此3种药物被欧洲、美国指南推荐为首选治疗药物。亚太和我国乙型肝炎指南也推荐尽量优先考虑使用高效低耐药的药物。随机对照研究和长期随访观察证实，持续有效的抗病毒治疗不仅可以改善肝功能试验及组织学指标，而且可以延缓肝纤维化进展、减少肝硬化以及肝癌的发生；甚至对于已发生肝硬化失代偿或已发生肝细胞癌者，抗病毒治疗亦有可能改善其临床预后。
不同基因型患者对IFN治疗应答不同，其HBeAg转阴率以及HBsAg转阴率总体来说是A>B>C>D基因型。最近研究发现，定量HBsAg测定联合HBV DNA水平有助于鉴别HBeAg阴性CHB患者和非活动性HBV携带者，而且其在治疗过程巾的动态变化(下降幅度或达到某一阈值)还可预测IFN治疗的病毒学应答情况，从而指导基于应答的治疗(response—guided therapy，RGT)或个体化治疗。
核苷(酸)类似物(NUCs)多需长期应用，因而预防和管理其耐药问题是极为重要的临床技能。多项研究显示，耐药变异株的筛选与治疗前血清HBV DNA水平、HBV DNA抑制速度、药物疗程、既往NUCs治疗史等因素有关。目前多数学者认为预防耐药最有效的策略是首选高效低耐药的药物如ETV和TDF，并尽量避免单药序贯治疗和有交叉耐药性的药物联合应用。第二种策略是优化治疗，即根据患者的基线状况(包括HBeAg状态、病毒载量、ALT水平)、治疗早期病毒应答情况，对治疗进行适当的调整，以达到提高疗效的目的。例如，Keeffe等提出的CHB治疗路线图概念，就是根据治疗12周及24周时HBV DNA水平预测远期的疗效，调整治疗方案。国家“十一五”重大传染病专项资助的有关项目，在国内外首次通过前瞻性随机对照临床研究证实了这一策略的实际效果。另外，有研究显示，将2种抗病毒活性较弱或耐药性较高的药物联合应用能降低其耐药性，但是否比应用一种强效低耐药药物更好，尚无充分证据，故目前国内外指南均未推荐对普通患者初始联合治疗。
三、丙型肝炎
目前将HCV分为6个基因型及多个基因亚型。基因1、2、3型为全球性分布，其中1型最多见，占所有HCV感染的70％以上。我国流行病学调查显示HCV lb和2a基因型在我国最为常见，其中又以1b型为主。近期研究发现HCV-3型较其他基因型更易出现肝脂肪变性，且更易进展为肝纤维化、肝癌。
过去，丙型肝炎在我国主要是经输血或血液制品传播。自1992年实行献血员强制HCV抗体筛查以后，我国的丙型肝炎抗体阳性率明显下降，由1992年的3.2％下降至2006年的0.43％。但由于不规范的血液透析、不安全注射等医源性途径引发的丙型肝炎局部暴发仍时有发生，注射毒品、多性伴者等高危人群中HCV的感染率仍很高。
丙型肝炎的抗病毒适应证不要求ALT升高，只要HCV RNA阳性就应开始治疗。PEG—IFN的出现和利巴韦林的应用大大提高了疗效，是丙型肝炎治疗领域里的重要进展。目前国内外指南均推荐将PEG—IFN联合利巴韦林作为CHC的标准化治疗。不同基因型HCV对治疗应答存在明显差异：2、3型对治疗应答情况明显优于l、4型，其中2型应答情况优于3型。大量临床研究证实，开始抗病毒治疗后第4、12、24周的病毒应答情况可预测获得持续病毒学应答(SVR)的可能性，并由此提出了快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)、延迟病毒学应答(DVR)等概念以及RGT策略。对于获得RVR并且基线病毒载量低(<4×105～8×105IU/m1)的患者，可以考虑将治疗的疗程缩短为24周(基因1型或4型)、12～16周(基因2型或3型)；对于达到EVR者可以治疗48周(基因1型)；对于达到DVR者，则应将疗程延长至72周。
2009年通过全基因组关联研究(GWAS)发现HCV-1型患者IL-28B基因多态性是丙型肝炎领域里另一个重要进展。如果患者的IL-28B rsl2979860为CC型，则用标准化治疗后其RVR、EVR、SVR率均明显高于TT型患者，部分研究显示在基因4型患者中IL-28B的预测作用与1型患者相似；目前发现rs12979860 C型基因频率在亚洲人群中最高，高加索人群其次，非洲裔人群中最低，我国人群中达90％，这就解释了为何非洲裔人群对治疗的应答率低，而我国人群应答率高。
随着对HCV RNA生活史的进一步认识，人们研发出了作用于HCV复制周期的直接抗病毒药物(DAA)，包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白酶抑制剂、核苷类与非核苷类NS5B聚合酶抑制剂、内部核糖体结合位点(IRES)抑制剂；同时还有作用于宿主细胞靶位影响HCV感染过程的宿主细胞靶向抑制剂(HTA)，如亲环素A结合分子、miRNA122靶向剂以及抑制病毒进入细胞的ITX-5061 。第一代NS3/4A蛋白酶抑制剂特拉匹韦(telaprevir，TVR)和博赛匹韦(boceprevir，BOC)于2010年在美国、欧洲等国家和地区批准上市，分别与PEG—IFN和利巴韦林一起作为三联疗法用于治疗HCV基因1型患者。此三联疗法的价值在于对难治者(病毒载量高、未达到RVR、IL-28B非优势基因型、以前标准治疗后复发等)可以提高疗效，而对于易治者(病毒载量低、RVR、IL-28B优势基因型等)可以缩短疗程。DAA应用于临床时间较短，对于其血液及皮肤不良反应的处理尚需积累更多的经验，另外其高昂的价格也是限制其广泛应用的重要因素。新的作用更强、应用更方便的DAA制剂不断涌现，不用IFN或利巴韦林等的全新二联或三联疗法也已取得令人惊喜的初步成效，预计3～5年内有望上市。
四、丁型肝炎
丁型肝炎病毒(HDV)是缺陷病毒，只能利用HBsAg作为其外壳，所以只能感染HBsAg阳性的人群。其最新进展是2011年德国学者Wedemeyer等报道，通过一项随机对照临床试验证明了PEG—IFNα-2b单用或联合ADV 48周，停药观察24周时有1/4患者可以清除HDV RNA，而单用ADV者对HDV RNA无效。
五、戊型肝炎
戊型肝炎是肠道传染病，主要经粪一口途径传播。近年的一项最重要进展是我国学者在全世界率先研发出了戊型肝炎病毒(HEV)疫苗，经过l0万人的Ⅲ期临床试验证明注射3针HEV239疫苗的有效率为100.0％(95％Cl 72.1％～100.0％)，并于2011年获得我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市。
戊型肝炎领域的另一项进展是发现在免疫抑制的个体可以引起慢性病毒感染。在免疫功能正常人群中，HEV感染(包括基因3型)呈急性自限性病程，尚未发现确诊的慢性持续性感染者。而在特定的免疫抑制人群中，基因3型HEV可呈慢性持续性感染，多见于器官移植后应用免疫抑制剂或因恶性肿瘤接受化疗者，感染来源可能通过输血或者动物源性传播。HEV慢性持续性感染者可进展为肝硬化，甚至需要行肝脏移植。在免疫抑制的个体中，HEV抗体出现很晚且仅在部分患者的血清中呈阳性，因此在免疫抑制的患者出现原因不明的转氨酶增高时，应行血清HEV RNA和HEV抗体联合检测。目前尚无慢性HEV感染的预防指南和治疗规范，但减少免疫抑制剂用量以恢复免疫抑制患者的细胞免疫状态可能有助于HEV的清除，HEV疫苗的接种有可能成为预防免疫抑制患者HEV感染的有效方法。
中华内科杂志 2013年2月第52卷第2期