全国肝胆病咨询专家、宁大附属医院教授 王德扬
我国自2005年颁布首部《慢性乙型肝炎防治指南》，正式启动以抗病毒治疗作为关键的乙肝规范化治疗以来，随着新的抗病毒药物不断问世，基础和临床研究广泛开展，以及我们临床实践中积累的丰富经验，使得过去长期认为乙肝是＂难治＂的疾病，较快变成为＂可治＂的疾病，甚至可望达到实现＂临床治愈＂的目标。十年后的2015年，我国第三版《指南》隆重推出；同年，WHO颁布首部乙肝防治指南出台，美国颁布新的治疗指南；今年，又有欧洲最新版指南出炉。这些权威指南，囊括了全球乙肝治疗进展的主要成果和经验，对当今如何更好治疗乙肝具有重要指导作用。作者结合个人学习体会和临床实践中的感悟，作如下科普论述，主要供患者及基层医生参考。
一、初治方案的选择
治疗乙肝的药物有干扰素类（普通干扰素与聚乙二醇干扰素，分别简称IFN与pEG-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）（包括拉米夫定、阿德褔韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺，分别简称为LAM、ADV、LdT、ETV、TDF和TAF）。除TAF外，都在不同时期的乙肝治疗中发挥过积极作用，功不可没。但基于疗效、安全性和可及性，目前所有指南，都一致推荐或优先推荐ETV、TDV、PEG-IFN作为一线治疗的选择药物。原则上或明确指出不再推荐LAM、ADV、LdT和普通IFN用于初治患者。不论是HBeAg阳性或阴性的慢性乙肝（CHB ）患者，均可根据本人的情况和意愿，从上述三种一线治疗药物中选用最适合自己治疗的药物。我们通常给出的建议是：对于年轻的HBeAg阳性CAH患者，如果是初次发病，病情不重（中、轻度），特别是有生育计划的女性，在经过3-6个月观察排除自发性HBeAg血清学转换（HBeAg消失、抗HBe转阳性）可能，以及除外干扰素禁忌症的情况下，最好首选PEG-IFN作一次有限疗程（一般是48周）治疗，以争取有更多机会获得＂满意的治疗终点＂（HBVDNA持续抑制、HBeAg血清学转換、肝功能复常），甚至＂理想的治疗终点＂（上述三项基础上再加上HBsAg消失和／或抗HBs转阳性）。但是PEG-IFN价格相对较贵，需要注射给药，又常会岀现一些不良反应，甚至难以忍受或影响工作和生活。因而需有思想准备。鉴于这些不利因素，绝大多数成年CHB和乙肝肝硬化患者均更适合选用ETV或TDV，这两种药都具有强效、低耐药的特点，有利于长期安全治疗，并且一般均可获得持久的病毒抑制，实现最基本、最主要的治疗终点（HBVDNA持续测不到，肝功能复常），从而有效控制或阻止疾病进展，长期确保生活质量和维持日常工作。依从性好、病毒持久彻底抑制并经足够疗程治疗的病人，也有较多机会进一步实现＂满意的治疗终点＂以及部分实现＂理想的治疗终点＂。TAF是国外刚上市的比TDF更为安全有效的NAs，可惜还未进入国内应用，且价格非常昂贵。
二、经治病人的新方案
鉴于我国全面启动乙肝现代规范治疗已有十余年历程， 现有的CHB患者中，有部分是曾经接受过抗病毒治疗（包括正规治疗后停药及因为种种原因患者擅自停药），或更多是正在接受抗病毒治疗，其中多数（特别是疗程较长的）病人一直沿用着LAM ADV的联合治疗（多因LAM耐药或LAM疗效欠佳，也有因ADV疗效欠佳），甚至极少数至今仍然单用LAM或ADV。原因是多方面的，主要是我国TDF最近才降价并进入医保报销范围，以及ETV也相对偏贵和农村配不上药。现在除TAF外，所有被正式批准的乙肝抗病毒药物均被列为医保乙类药物，且同类药物有的已国产化，使得较多病人不再主要考虑价格而更加注重疗效与安全。这是摆在我们临床一线医生面前的新情况新问题。这些病人的治疗方案是否需要调整？如何调整？何时调整？国内外相关指南多未直接提及解决方案，但却指明了方向和思路。根据现行新的指南精神，结合个人临床经验，有必要为这一大批病人制订从实际出发的个体化调整方案，以达到病人利益的最大化。我们首先需要对病人过去的治疗（药物、疗程、疗效、不良反应等）和目前病人的情况（年龄、相关疾病、肝肾功能等）作一次全面评估，然后尊重病人意愿分别给出具体方案：（1）现用LAM ADV联合治疗的，原则上均可换成单一的TDF继续长期治疗。这种替换，不仅疗效不会受影响，或能更有效持久抑制病毒（HBVDNA测不到或最低浓度），又可减少对肾脏功能的潜在影响，并具有合适性价比。作者已为多位患者成功实施了这种安全过渡，结果满意。（2）现用LAM单药治疗的，我们所见的太多是疗程已在5-10年以上并显著受益（病毒持续抑制、病情稳定或逆转）的老病人，虽然已过了耐药高发期，但仍有发生耐药风险，换成TDF可更放心长期安全治疗。如患者暂不愿意换药，且依从性好，则可继续观察。近期初治单用LAM已明显减少，但仍屡有所见，主要来自非专业医疗机构首诊病人，如疗程在3个月之内，应及时改换为TDF或ETV；疗程超过6个月的，潜在耐药风险增加，仅宜改为TDF而不是ETV。
三、对新联合治疗的看法
我们所指的＂新联合治疗＂仅限于新推荐的上述三种一线乙肝抗病毒治疗药物之间的联合用药。因为在此前的抗病毒治疗时期，LAM ADM的联合治疗曾被认为是＂黄金搭档＂而作为主导方案推出，并確实在应对和预防耐药方面发挥过重大作用。而目前推荐的是不耐药PEG-IFN及强效、低耐药NAs，是否还需要所谓＂強强联合＂，包括两种NAs药物联治以及PEG-IFN与NAs的联治？近年来，国内外均有相关报道，结果很不一致;一些专家间的看法也截然不同。特别是PEG-INF与NAs的联合，从理论上似乎是可以优势互补，故更被国内一些专家所推崇。但美国指南则明确表明 ：＂PEG-INF联合NAs，，不能获得更高的停药后血淸学或病毒学应答，故不推荐此治疗方案＂。欧洲最新版（2017）认为＂NA NA联合治疗对基线HBVDNA高载量HBeAg阳性CHB患者具有更高的HBVDNA完全抑制率，但未能增加HBsAg的动态清除＂；＂NA治疗HBeAg阴性CHB，加用PEG-IFN可促进HBsAg清除的动力学过程，但仅有极少数可清除HBsAg＂，指出＂NA基础上应用PEG-IFN治疗，治疗费用增加，不良反应较多，因此应根据患者的具体情况充分权衡利弊＂。这些权威表态，应该是代表当今主流专家观点。
四、疗程与停药
如选用PEG-INF治疗，原则上是48周的疗程，我们称之为＂有限疗程＂。一般到疗程结束才停药。但在治疗初期的头3个月，如检测HBVDNA无下降趋势，可视为初治无效（医学上称为原发无应答），宜早期停药，改换用NAs长期治疗。后者期限不定，综合相关指南建议及作者临床经验，乙肝肝硬化患者原则上需要终生治疗；HBeAg阴性CHB患者要求达到上述＂理想终点＂；HBeAg阳性CHB患者可有二种停药方案，一种是达到上述＂满意终点＂后再巩固治疗至少1年，且总疗程要在2年以上，可考虑试停药观察，但复发率较高；另一种是在达到＂满意终点＂后继续治疗，直至进一步达到＂理想终点＂。
实践已充分证明，通过不断优化乙肝规范治疗，乙肝走向＂临床治愈＂的机会將与时俱进；未来5-10年还可能出现重大突破，像丙肝一样治愈。这是国内外多数专家的预测，大家完全可以充满信心和期待。
（2017-08-15，于美国纽约长岛）