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当今乙肝如何更好治疗?

更新时间:2017-9-4    作者:王德扬    文章来源:本站原创

  
全国肝胆病咨询专家、宁大附属医院教授 王德扬

  我国自2005年颁布首部《慢性乙型肝炎防治指南》,正式启动以抗病毒治疗作为关键的乙肝规范化治疗以来,随着新的抗病毒药物不断问世,基础和临床研究广泛开展,以及我们临床实践中积累的丰富经验,使得过去长期认为乙肝是"难治"的疾病,较快变成为"可治"的疾病,甚至可望达到实现"临床治愈"的目标。十年后的2015年,我国第三版《指南》隆重推出;同年,WHO颁布首部乙肝防治指南出台,美国颁布新的治疗指南;今年,又有欧洲最新版指南出炉。这些权威指南,囊括了全球乙肝治疗进展的主要成果和经验,对当今如何更好治疗乙肝具有重要指导作用。作者结合个人学习体会和临床实践中的感悟,作如下科普论述,主要供患者及基层医生参考。

  一、初治方案的选择

  治疗乙肝的药物有干扰素类(普通干扰素与聚乙二醇干扰素,分别简称IFN与PEG-IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)(包括拉米夫定、阿德褔韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺,分别简称为LAM、ADV、LdT、ETV、TDF和TAF)。除TAF外,都在不同时期的乙肝治疗中发挥过积极作用,功不可没。但基于疗效、安全性和可及性,目前所有指南,都一致推荐或优先推荐ETV、TDV、PEG-IFN作为一线治疗的选择药物。原则上或明确指出不再推荐LAM、ADV、LdT和普通IFN用于初治患者。不论是HBeAg阳性或阴性的慢性乙肝(CHB )患者,均可根据本人的情况和意愿,从上述三种一线治疗药物中选用最适合自己治疗的药物。我们通常给出的建议是:对于年轻的HBeAg阳性CAH患者,如果是初次发病,病情不重(中、轻度),特别是有生育计划的女性,在经过3-6个月观察排除自发性HBeAg血清学转换(HBeAg消失、抗HBe转阳性)可能,以及除外干扰素禁忌症的情况下,最好首选PEG-IFN作一次有限疗程(一般是48周)治疗,以争取有更多机会获得"满意的治疗终点"(HBVDNA持续抑制、HBeAg血清学转換、肝功能复常),甚至"理想的治疗终点"(上述三项基础上再加上HBsAg消失和/或抗HBs转阳性)。但是PEG-IFN价格相对较贵,需要注射给药,又常会岀现一些不良反应,甚至难以忍受或影响工作和生活。因而需有思想准备。鉴于这些不利因素,绝大多数成年CHB和乙肝肝硬化患者均更适合选用ETV或TDV,这两种药都具有强效、低耐药的特点,有利于长期安全治疗,并且一般均可获得持久的病毒抑制,实现最基本、最主要的治疗终点(HBVDNA持续测不到,肝功能复常),从而有效控制或阻止疾病进展,长期确保生活质量和维持日常工作。依从性好、病毒持久彻底抑制并经足够疗程治疗的病人,也有较多机会进一步实现"满意的治疗终点"以及部分实现"理想的治疗终点"。TAF是国外刚上市的比TDF更为安全有效的NAs,可惜还未进入国内应用,且价格非常昂贵。

  二、经治病人的新方案

  鉴于我国全面启动乙肝现代规范治疗已有十余年历程, 现有的CHB患者中,有部分是曾经接受过抗病毒治疗(包括正规治疗后停药及因为种种原因患者擅自停药),或更多是正在接受抗病毒治疗,其中多数(特别是疗程较长的)病人一直沿用着LAM ADV的联合治疗(多因LAM耐药或LAM疗效欠佳,也有因ADV疗效欠佳),甚至极少数至今仍然单用LAM或ADV。原因是多方面的,主要是我国TDF最近才降价并进入医保报销范围,以及ETV也相对偏贵和农村配不上药。现在除TAF外,所有被正式批准的乙肝抗病毒药物均被列为医保乙类药物,且同类药物有的已国产化,使得较多病人不再主要考虑价格而更加注重疗效与安全。这是摆在我们临床一线医生面前的新情况新问题。这些病人的治疗方案是否需要调整?如何调整?何时调整?国内外相关指南多未直接提及解决方案,但却指明了方向和思路。根据现行新的指南精神,结合个人临床经验,有必要为这一大批病人制订从实际出发的个体化调整方案,以达到病人利益的最大化。我们首先需要对病人过去的治疗(药物、疗程、疗效、不良反应等)和目前病人的情况(年龄、相关疾病、肝肾功能等)作一次全面评估,然后尊重病人意愿分别给出具体方案:(1)现用LAM ADV联合治疗的,原则上均可换成单一的TDF继续长期治疗。这种替换,不仅疗效不会受影响,或能更有效持久抑制病毒(HBVDNA测不到或最低浓度),又可减少对肾脏功能的潜在影响,并具有合适性价比。作者已为多位患者成功实施了这种安全过渡,结果满意。(2)现用LAM单药治疗的,我们所见的太多是疗程已在5-10年以上并显著受益(病毒持续抑制、病情稳定或逆转)的老病人,虽然已过了耐药高发期,但仍有发生耐药风险,换成TDF可更放心长期安全治疗。如患者暂不愿意换药,且依从性好,则可继续观察。近期初治单用LAM已明显减少,但仍屡有所见,主要来自非专业医疗机构首诊病人,如疗程在3个月之内,应及时改换为TDF或ETV;疗程超过6个月的,潜在耐药风险增加,仅宜改为TDF而不是ETV。

  三、对新联合治疗的看法

  我们所指的"新联合治疗"仅限于新推荐的上述三种一线乙肝抗病毒治疗药物之间的联合用药。因为在此前的抗病毒治疗时期,LAM ADM的联合治疗曾被认为是"黄金搭档"而作为主导方案推出,并確实在应对和预防耐药方面发挥过重大作用。而目前推荐的是不耐药PEG-IFN及强效、低耐药NAs,是否还需要所谓"強强联合",包括两种NAs药物联治以及PEG-IFN与NAs的联治?近年来,国内外均有相关报道,结果很不一致;一些专家间的看法也截然不同。特别是PEG-INF与NAs的联合,从理论上似乎是可以优势互补,故更被国内一些专家所推崇。但美国指南则明确表明 :"PEG-INF联合NAs,,不能获得更高的停药后血淸学或病毒学应答,故不推荐此治疗方案"。欧洲最新版(2017)认为"NA NA联合治疗对基线HBVDNA高载量HBeAg阳性CHB患者具有更高的HBVDNA完全抑制率,但未能增加HBsAg的动态清除";"NA治疗HBeAg阴性CHB,加用PEG-IFN可促进HBsAg清除的动力学过程,但仅有极少数可清除HBsAg",指出"NA基础上应用PEG-IFN治疗,治疗费用增加,不良反应较多,因此应根据患者的具体情况充分权衡利弊"。这些权威表态,应该是代表当今主流专家观点。

  四、疗程与停药

  如选用PEG-INF治疗,原则上是48周的疗程,我们称之为"有限疗程"。一般到疗程结束才停药。但在治疗初期的头3个月,如检测HBVDNA无下降趋势,可视为初治无效(医学上称为原发无应答),宜早期停药,改换用NAs长期治疗。后者期限不定,综合相关指南建议及作者临床经验,乙肝肝硬化患者原则上需要终生治疗;HBeAg阴性CHB患者要求达到上述"理想终点";HBeAg阳性CHB患者可有二种停药方案,一种是达到上述"满意终点"后再巩固治疗至少1年,且总疗程要在2年以上,可考虑试停药观察,但复发率较高;另一种是在达到"满意终点"后继续治疗,直至进一步达到"理想终点"。

  实践已充分证明,通过不断优化乙肝规范治疗,乙肝走向"临床治愈"的机会將与时俱进;未来5-10年还可能出现重大突破,像丙肝一样治愈。这是国内外多数专家的预测,大家完全可以充满信心和期待。

  (2017-08-15,于美国纽约长岛)

Tags:临床治愈,初治方案,联合治疗  
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