在日前召开的亚太肝病研究学会第六届乙肝专题会议上，北京大学医学部病原生物学系主任鲁凤民教授报告了他们与厦门大学等单位的合作研究成果，并提出慢性乙型肝炎“安全停药”和“准临床治愈”新观点。该研究已相继刊发在欧洲肝病学会会刊《肝脏学杂志》。
目前我国有近8000万乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染者，近2000万为慢性乙肝患者，治疗人群超过200万。为了减少停药带来的疾病复发和反弹，各国和地区的慢乙肝防治指南多强调对慢性乙肝患者长期用药。鲁凤民教授介绍，实际上，有一部分患者（约20%）停药后并不会反弹。基于血清HBV RNA持续消失为实验室诊断指标的“准临床治愈”概念，如果能经多中心的大队列验证，未来可用于鉴别这些可以安全停药的患者。
在过去的两年时间中，鲁凤民实验室通过一系列研究，阐明了HBV除了具有DNA病毒的特性外，还有RNA病毒的特性，并相继对其来源、与慢乙肝停药后复发、乙肝病毒复制模板（cccDNA）的相关性开展了研究。
研究人员首先证实了血清HBV RNA为包裹在病毒核衣壳内的前基因组RNA（pgRNA）。在HBV复制过程中，这些位于核衣壳内的pgRNA未经逆转录直接被病毒外包膜包裹，释放到肝细胞外产生HBV RNA病毒样颗粒。经过小样本研究证实，血清HBV RNA具有预测经核苷（酸）类似物（NUCs）治疗的慢乙肝患者安全停药的潜在临床意义。
研究人员在62例乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性且未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者中，证实血清HBV RNA的水平与肝细胞内cccDNA具有相关性。研究人员进一步分析了41例接受NUCs治疗至少两年的慢乙肝患者血清HBV RNA，结果显示，血清HBV RNA水平与肝细胞内cccDNA亦显著相关，即HBV RNA水平可反映cccDNA是否存在及其转录活性。目前临床上以乙肝表面抗原（HBsAg）消失作为评价慢乙肝“临床治愈”的标准，但HBsAg既可由cccDNA也可由整合到宿主基因组的HBV基因片段表达产生。因此，鲁凤民教授认为，相对于HBsAg，血清HBV RNA的动态变化能更好地反映肝细胞内cccDNA的状态及活性。此外，相对于恩替卡韦、替诺夫韦酯等强效抗病毒药物作用下血清HBV DNA的快速消失，血清HBV RNA在监测患者是否获得真正意义上的持续病毒学应答（SVR）更具有优势。
鲁凤民教授提出，血清HBV RNA的持续消失可反映肝细胞内cccDNA池的耗竭或者转录静默，这种状态可称为 “准临床治愈”。因此，基于血清HBV RNA的检测可能会使相当一部分接受NUCs治疗的CHB患者实现安全停药。针对“准临床治愈”的临床应用价值还需多中心的大规模临床研究来验证。
鲁凤民同时算了一笔经济账，仅单考虑部分患者安全停药后节约的社会购药成本，按药品谈判机制所确定下来的慢乙肝患者用药情况，只替诺福韦酯一项，每人每年可节省6000元。目前超过100万慢乙肝患者在接受NUCs治疗，可节约的成本=100万 20%（停药不反弹患者） 6000元/年=12亿元/年。也就是说，每年至少可为患者节省12亿元。更为重要的是，这些停药不反弹的患者由于终身服药所带来的心理负担等副作用也不容忽视。
据悉，未来在国家“十三五”专项支持下，鲁凤民课题组将对血清HBV RNA的临床意义进行系统研究，以验证该“准临床治愈”和基于此的安全停药的可行性，并推出我国慢乙肝临床治愈线路图。为广大慢乙肝患者服务，使更多的患者实现临床治愈。
文/付东红（北京大学医学部）