儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗存在的问题
作者：解放军302医院青少年肝病诊疗与研究中心 张鸿飞 朱世殊
有关儿童慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝，CHB）在美国和欧洲均有抗病毒治疗的专家共识，但尚无指南，主要是儿童CHB抗病毒治疗的数据尚少，且有争议，在我国循证医学的证据更少，本文就目前CHB儿童抗病毒治疗存在的几个问题做一阐述。
1、儿童慢乙肝抗病毒治疗时机
目前全球公认儿童CHB只要病情进入免疫清除期即需启动抗病毒治疗，病情若进展至失代偿期应尽早给予抗病毒治疗。可如何判断患儿是否进入了免疫清除期呢？临床上我们主要是根据患儿血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平是否升高来判断。但儿童CHB即使ALT正常，仍可有不同程度的肝脏组织学损害，提示这些患者事实上已进入免疫清除期，需要进行抗病毒治疗。
我们对1230例小儿慢乙肝的临床与病理对比研究表明，262例（89.7%，262/292）小儿慢乙肝被误诊为“健康携带者”；依据ALT检查约有21.3%（262/1230）的亚临床活动性慢乙肝患儿被误诊，也就是说这部分患者可能就得不到及时的抗病毒治疗。因此，对一些ALT正常的慢乙肝儿童一定要定期监测肝功能和肝、胆、脾B超等，必要时进行肝脏组织学检查明确肝脏病变，确定是否已进入免疫清除期。另外还要根据慢乙肝儿童肝病家族史尤其是肝癌家族史来决定是否给予抗病毒治疗，以免患儿错过了抗病毒治疗最佳时机。
尽管当前儿童慢乙肝病情需要进入免疫清除期才予抗病毒治疗已成共识，但两个小样本的治疗免 疫耐受期（病毒复制但ALT正常）的CHB儿童的临床研究（先予口服8周的拉米夫定后予拉米夫定联合干扰素治疗44周）分别取得了17%和21.4%的HBsAg血清学转换。这两个临床研究均取得了较好的疗效，但目前在美国和欧洲分别正在进行治疗免疫耐受期的CHB儿童的临床试验，试验结果没有正式报告之前，还不能在临床推广应用。
2、儿童慢乙肝抗病毒治疗的药物
我国食品药品监督管理局（FDA）已批准两类6种药物治疗成人慢乙肝，一为干扰素类药物，包括干扰素α（IFNα）及聚乙二醇α干扰素（PEG-IFNα）。干扰素类药物通过免疫调节和抗病毒治疗两种作用模式抑制病毒，停药后可获得持久疗效，无耐药性（ADV），恩替卡韦（ETV）及替比夫定（LdT），替诺福韦（TNF）在中国未上市。使用NAS持续抑制HBV取得维持应答。成人一线治疗推荐IFNα、PEG-INFα、恩替卡韦或替诺福韦，儿童抗病毒治疗药物（见表1)十分有限，且多是成人的二线用药，因此对儿童肝病医生来说选择治疗决策之前选择抗病毒的药物即是一个严峻挑战。
3、儿童CHB的抗病毒治疗方案
3.1 单用干扰素类药物 荟萃分析显示，儿童HBV感染后应用IFNα抗病毒治疗20%～40%的患儿 HBeAg血清转换和ALT复常。我们的一项IFNα治疗儿童CHB506例的临床研究证实了上述观点，HBeAg阴转率为36.5%，高于同期成人（32.2%）； HBV DNA检测不到15.4%（成人15.03%）。经随访，肝脏损害明显恢复。抗病毒治疗应答的主要预测因素有高水平ALT、低载量的HBV DNA及较小年龄。有研究表明，5岁以前抗病毒治疗能取得更好的疗效。聚乙二醇干扰素治疗儿童慢乙肝有数个小样本报道，瑞典建议 慢性HBV感染儿童使用PEG-IFNα。2010年我们在亚太肝病年会上报告了PEG-IFNα-2a延长疗程（96周）治疗45例儿童HBeAg阳性CHB，结果显示，疗程48周HBeAg转换率为23.8%，96周高达91.9%。48周HBsAg无一例阴转，96周达18.9%；而不良反应与标准IFNα相似。PEG-IFNα-2a在全球3岁以上患者中正进行III期临床试验。值得我们注意的是干扰素类药物禁用于失代偿期肝病儿童。
既往认为干扰素疗程为1年，但现在大多数专家认为中国慢乙肝儿童IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率。在剂量上也普遍推荐标准IFNα为5～10MU/m2（体表面积），隔日1次。尤其值得我们重视的是IFNα治疗个体差异较大，应根据患儿年龄、体重、基础肝脏疾病、耐受性、血液学、甲状腺等不良反应调节用量，强调个体化用药，才能取得满意或理想的疗效。
3.2 核苷（酸）类似物 拉米夫定和阿德福韦酯已批准在一定年龄范围内的CHB儿童应用（具体见表1)。LAM治疗1～3年耐药率分别为19%、49%与64%，LAM的高耐药率严重影响其作为儿童抗病毒首选或长期用药。美国2010儿童CHB治疗专家共识将LAM作为二线用药。对中国儿童CHB，LAM—般不作为首选 抗病毒治疗用药。ADF III期临床试验结束后继续延长治疗至5年，101例完成了研究，其中54例HBeAg血清学转换，5例HBsAg阴转，1例ADV相关耐药，延长治疗是有效并安全的。但至今为止ADV治疗儿童的研究报道还不多，因此ADV最佳治疗期限及复发率尚不明确。
ETV、LdT在2岁以上患儿中分别正进行III期、 I期临床试验。替诺福韦在欧洲已批准在12岁以上CHB儿童中使用，但在儿童HIV感染的应用提示替诺福韦有骨矿物质密度减少和肾脏近曲小管的损害。
已批准治疗CHB儿童的NAs比较安全，但疗程较长且不易确定，儿童单药治疗疗程至少12个月。HBeAg阳性儿童，若血清HBV DNA检测不到伴HBeAg血清学转换，还应巩固治疗至少12个月，到目前为止仍不明确最佳的治疗持续时间。HBeAg阴性慢乙肝儿童可能需要更长时间，成人停药1～2年内复发率为80%～90%。所有NAs均可发生耐药性变异，单药治疗耐药发生率高于与干扰素或聚乙二醇干扰素联合治疗。耐药导致HBeAg血清转换降低、病毒学和组织学改善逆转、疾病继续进展、原有肝病恶化，肝移植患者可能出现移植失败及死亡的风险。因此接受NAs的儿童必须每3个月测定血清HBV DNA水平。发生病毒耐药后应及时挽救治疗，治疗策略的调整主要是依据病毒变异和肝组织学严重程度而定。
为了最大限度避免NAs耐药就是只给予有治疗指征的儿童治疗，其次避免序贯NAs治疗及中断治疗。在不能使用干扰素的儿童，肝功能迅速恶化，失代偿期肝病或接受免疫抑制或细胞毒素化疗的特殊儿童可以首选NAs抗病毒治疗。
3.3 联合治疗 儿童慢乙肝中联合抗病毒治疗大都是小样本的临床研究，主要是不同剂量的INFα在不同的时间点联合NAs治疗，结果取得了较好的疗效和安全性。这些研究的结果表明联合治疗较单一治疗取得了更高的应答率和病毒清除，但急需我们进一步的多中心随机对照试验去证实在儿童中联合治疗的疗效及安全性。
总之，儿童CHB通过抗病毒治疗能最大限度抑制病毒复制，减少肝脏炎症坏死，逆转肝脏纤维化，阻止肝脏疾病的活动性进展，从而降低儿童进入成人期后活动进展型肝病及晚期重症肝病的发生率。