作者 重庆医科大学附属第二医院 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 任红
目前，已有五种核苷（酸）类药物[NA，拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）、替诺福韦（TDF）]被批准用于慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗，有关其在CHB治疗过程中的疗效及耐药问题已有较多的临床研究。对于药物的安全性问题，随着患者治疗时间的延长，也越来越受到临床医生的重视。
NA长期治疗的4类安全性问题
CHB抗病毒治疗的疗效、耐药风险、患者依从性及安全性是CHB患者长期管理的4个关键因素，其中安全性是需要特别关注的问题：①所有NA一般具良好耐受性，但长期治疗的安全性仍有待证实；②治疗前，须衡量不良事件风险与治疗效益；③治疗中的药物安全性问题与患者人群特征和药物不良反应密切相关。
长期治疗须考虑的影响因素在CHB的抗病毒治疗中，存在相关的因素会影响治疗选择、疗效及安全性等，如患者因素――包括年龄、性别、种族、是否有吸烟饮酒的生活习惯、是否怀孕、用药的依从性及是否联合用药等；疾病因素――包括是否存在重叠感染、严重的肝脏疾病、心血管疾病风险及其他伴发疾病等。因此，CHB长期治疗需要考虑多种影响因素。
NA常见不良事件目前，NA常见不良事件包括晕眩、胃肠道症状、头痛及不适感等，此外还有皮疹、血清肌酸激酶（CK）上升、肌酐清除率（CrCl）异常、淀粉酶及脂肪酶上升等。
总体来讲，患者对于NA具良好耐受性，治疗中断率较低，但每种药物的安全性数据不同（如在肾功能不全、肌肉病变、肌肉痛等方面）。在临床实践中，医生需要结合病例分析。
长期治疗须关注的患者整体健康状况CHB患者要想实现长期治疗就必须重视患者的整体健康状况，否则患者可能因治疗中的不耐受而不得不中断治疗，甚至出现更加严重的健康损伤。
在CHB患者长期治疗中，应特别关注患者肾脏、心脏及骨骼等重要器官的健康状况：CHB感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是CHB肝硬化患者的常见症状；在亚裔美国人群中，CHB感染与2型糖尿病的发生密切相关，在2型糖尿病患者中，CHB感染增加患者肾脏终末期疾病风险；慢性病毒性疾病，如CHB可导致肾脏损伤和肾功能障碍；具有肾毒性的药物可能增加CHB患者肾损伤风险。
NA的线粒体毒性所有NA说明书中均有关于线粒体毒性的黑框警告。NA所致的线粒体毒性相关临床表现包括乳酸酸中毒、脂肪再分配、肝性脂肪变性、急性胰腺炎、肾近曲小管紊乱、肌病、周围神经病变、血液系统疾病及心肌病等。
NA长期治疗前，须警惕患者肾损伤风险
核苷类似物的分子结构是由戊糖和碱基构成，核苷酸类似物的分子结构是由戊糖、碱基和磷酸构成。目前，有5种核苷和核苷酸类药物被批准用于CHB的治疗，其中LAM、LDT和ETV属于核苷类药物，ADV和TDF属于核苷酸类药物。
药物分子结构的不同，导致分子量大小不同，进而导致肾脏对药物清除率不同，随着分子量增大，药物在肾脏滤过速度下降。NA在肾脏排泄方式包括肾小球滤过和肾小管分泌。其经肾小管分泌，核苷酸类药物转出肾近曲小管的多药耐药相关转运蛋白-4（MRP-4）如果受到抑制，会导致药物在肾小管细胞聚集，从而导致肾小管损伤，其机制与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性和转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降、在肾小管细胞聚集升高有关。
在CHB长期治疗中，NA会对肾功能产生一定的影响，尤其是核苷酸类药物，经肾排泄过程中，肾近曲小管的药物浓度相对较高，更易导致肾功能紊乱和肾损伤。
为避免此类不良事件的发生，应注意识别潜在的肾毒性风险因素，如糖尿病、动脉粥样硬化和老年患者。对治疗中出现肾功能不全的患者，应调整药物剂量和给药时间间隔。
NA长期治疗，应关注骨代谢指标变化
2009年，瑞（Re）等报道了一项人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中病毒性肝炎与骨代谢关系的调查研究，共纳入HIV感染者1237例，其中625例合并病毒性肝炎，多元回归分析显示，剔除混杂因素后，HIV感染者中病毒性肝炎是女性患者发生骨密度下降的高危因素。希夫科（Schiefke）等发现乙型或丙型肝炎患者存在骨代谢改变，超过50%的患者有骨质疏松。骨质疏松在肝炎后肝硬化患者中更常见。
近年随着CHB抗病毒治疗的持续进展，患者的骨代谢问题也日益受到关注。范可尼综合征（Fanconi syndrome）是由遗传性或获得性近端肾小管功能异常引起的一组症候群，肾近曲小管对磷酸盐、镁、钾、钠、葡萄糖、氨基酸、尿酸和碳酸氢盐的重吸收障碍，导致这些物质经尿排出，临床表现包括高磷酸盐尿、骨疾病、蛋白尿、氨基酸尿和酸中毒。
近年报道显示有病例在NA治疗过程中出现骨密度下降及范可尼综合征。是否须将骨代谢指标纳入CHB治疗监测或进行相关处理，有待关注。
NA治疗的其他安全性问题
乳酸酸中毒有研究表明，NA治疗过程中的乳酸酸中毒与肝病严重程度相关，但在失代偿CHB治疗过程中，乳酸酸中毒的发生与抗病毒治疗无关。美国肝病研究学会指南推荐：即将发生或伴有明显的肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF进行治疗（ⅠA），核苷类药物初治患者也可使用LDT、LAM或ADV治疗（ⅠB），治疗时须监测肾功能及乳酸酸中毒，尤其是终末期肝病模型（MELD）评分>20分的患者（ⅢA）。
肌酸激酶升高CK在三磷酸腺苷（ATP）参与下催化肌酸磷酸化，生成ATP（供给肌肉能量的来源）和磷酸肌酸；CK分布于骨骼肌、心肌、脑、甲状腺、肺组织、胃肠平滑肌中，以骨骼肌含量最高，其次为心肌，再其次为脑和胃肠平滑肌。因此血清CK升高一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或组织细胞破坏。
有研究报道，部分NA治疗患者中有CK升高。肌病定义为持续的原因未明的肌肉疼痛和（或）肌无力伴随CK值升高，任何出现弥漫肌肉疼痛、肌肉触痛或肌肉无力的患者均应考虑发生肌病可能。如果怀疑发生肌病，应该暂停相关药物治疗，而如果诊断为肌病，则应停止相关药物治疗。
疗效、耐药及安全性是实现核苷（酸）类药物治疗CHB长期目标的三个关键因素，临床医生选择CHB抗病毒治疗方案时应综合考虑上述因素。核苷（酸）类药物抗病毒治疗可对肾功能产生一定影响，可能是骨密度下降的独立影响因素之一；CHB抗病毒治疗过程中发生的乳酸酸中毒与肝病的严重程度相关，严重肝病患者使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗时需关注发生乳酸酸中毒的潜在风险。
■小结
我国慢性乙型肝炎防治指南建议，治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并积极给予相应治疗。