【专家视点】乙肝抗病毒治疗的最佳时机和方式
作者 北京大学人民医院 魏来教授
魏来教授
一、抗病毒治疗的最佳时机
感染乙肝病毒以后会有肝炎、肝硬化、肝癌三部曲，但并不是所有的人都会发生肝炎，也不是所有人都会发生肝硬化、肝癌。对于肝炎来讲，最好的治疗时机就是合适的时候。这个合适的时候是，HBV-DNA是阳性的和转氨酶是增高的。
在转氨酶升高的时候，我们会确定患者转氨酶的升高是不是由乙肝病毒感染引起的。如果转氨酶升高确实是乙肝病毒引起的，然后再确定是否由比较长时间的肝脏炎症引起；如果确定如此，我们要考虑这时的肝脏炎症是否可以自发的清除病毒；如果不可以自发清除病毒，我们就会给予治疗。当确定转氨酶升高是由乙肝病毒引起的，人体自身的免疫功能会对乙肝病毒发起攻击，而这其中一部分免疫功能比较强的人可以利用这个时机将乙肝病毒清除掉。因此，并不是转氨酶一升高，就马上开始用药。一般，我们会建议病人观察半年，如果半年之内不能将病毒清除掉，这时候就需要用药了。
但如果有的朋友在复查监测过程中发现，每年都有转氨酶的反复波动，并且每年转氨酶波动都是由病毒引起的，而这次波动的时候就不用再等半年了，就需要立即开始治疗了。
另外一种情况需要考虑转氨酶升高的水平，从目前的治疗经验来看，在转氨酶升高超过两倍上限的时候，治疗效果比较好。当然也不是转氨酶不到两倍就不治疗，要根据具体情况具体分析。只要确定肝脏存在炎症就应当治疗，但治疗效果可能会受一些影响。
但除此之外，也有一些特殊情况，转氨酶不增高的时候也要考虑用药，这里也存在两种情况。一是肝硬化，只要存在肝硬化，无论转氨酶高低，都是越早治越好；二是因为某些疾病需要应用免疫抑制剂的时候（这种情况极其特殊），即使不存在肝脏炎症，也没有肝硬化，需要提早应用抗病毒药物。因为免疫抑制治疗有可能打破自身免疫功能和病毒之间的平衡，把自身免疫功能给抑制住了，所以，提早应用抑制病毒的药物，以免病毒活动，减少治疗过程中出现潜在的肝脏损伤。
二、抗病毒治疗的常用药物
目前治疗乙肝最主要的方法是抗病毒治疗。慢性乙型肝炎、肝硬化都是乙肝病毒造成的，只有把原因去掉，我们才能控制肝脏炎症和肝硬化。除了抗病毒治疗外，也可以有其他的治疗，称之为保肝、降酶、抗纤维化等，但实际上最主要的是抗病毒治疗。
现在抗病毒药物有很多，但实际上大概分两大类：一类打针，一类口服。打针的药物就是干扰素，口服的药物就是核苷类似物，核苷类似物是一大类，也有很多种药。两类抗病毒药物的作用机制不同。干扰素主要有两个作用：一是抗病毒，直接抵抗、破坏乙肝病毒；二是，具有免疫调节作用，将人体自身的免疫功能调节得更好，以致停药之后，人体的免疫功能得到恢复，仍可以控制病毒。而核苷类似物就是抑制病毒，打个比方，病毒是个弹簧，核苷类似物就是把弹簧压住，起到抑制病毒的作用。
干扰素的好处是疗程固定，如它的疗程就是48周；另一个好处是，如果患者对干扰素治疗有效，那么，往往长时间有效，甚至终身有效。其缺点是，只有30%-40%的患者对干扰素有效，仍有60%-70%的患者对干扰素注射无效；其次，干扰素的副作用比较大，会出现发热、感冒样症状、全身酸痛、掉头发等。
核苷类似物的优点包括抑制病毒很快，吃药后，可能2-4周，或12周，血液里的乙肝病毒就检测不到了，效果非常快；不打针、口服方便；副作用小，几乎没有副作用。缺点包括疗程不太固定，患者一定要达到一个目标才能考虑停药，达不到这个目标不能停药；疗效不太固定，停药后容易复发，难以达到持久的稳定。
换句话说，打干扰素需要48周，就像上大学一样，四年就毕业了，不管成绩优秀不优秀，属于学年制；而用核苷类似物属于学分制，一定要把学分修满才能毕业，具体多长时间能修满学分，就因人而异了。所以，这两类药，一个疗程固定，一个疗程不可预测，具体如何选择要根据病人的具体情况而定。
三、抗病毒治疗最佳方式
如果一个患者年纪比较轻，并且还没有生育，这时候往往会建议他首选干扰素。因为，这样的朋友一旦注射干扰素有效，就可以终身有效，停药过一段时间后，对生孩子也没有影响。另外，年轻人用干扰素的效果的确比40岁以上的人要好，这也是干扰素的优点。然而，年龄偏大的人也并不是不适合应用干扰素。如果年龄大一点的患者，之前从来没有治疗过，条件允许的话，也可以先用干扰素治疗。如果干扰素治疗没有效果的话，再换用核苷类似物。由于干扰素的副作用较大，年龄大的人可能耐受性会相对弱。
另外，如果先用了核苷类似物，因为不知道什么时候能够达到治疗效果而停药，也不知道需要观察多长时间。而在这个时候，有的患者朋友就会问，是否可以停下来使用干扰素。这时答案就会比较含糊。因为，应用核苷类似物后，病毒已经被抑制了，再转回用干扰素，就不一定有效了。所以，先用干扰素的话，如果干扰素有效了，我们就可以放心了；而如果干扰素无效，我们就改成核苷类似物，这时就可以放心应用核苷类似物了，反正干扰素已经用过无效了，这样在实际过程中会比较方便、轻松。
女性应用干扰素的效果会比男性更好一些。有些核苷类似物对怀孕、妊娠相对安全，但有些药物的安全性却未知。所以，今后有生育要求的女性，可以优先选择干扰素，如果干扰素有效了，之后停药后，就可以放心生育了。
肝硬化的朋友是个例外，最好别用干扰素治疗。当慢乙肝发展至肝硬化的时候，肝脏正常细胞会比较少。如果干扰素将自身的免疫功能调节起来时，免疫系统会攻击含有病毒的乙肝细胞，一旦攻击太厉害，肝脏的损伤就会很严重。所以，如果患者已经进展到肝硬化期，就不太适合应用干扰素治疗了。
四、依据e抗原转换判断何时停药
e抗原阳性的慢乙肝，第一年要按照要求进行治疗，而一年之后，就要评价学分了。一年之后怎么评价呢？首先，判断HBV-DNA是否转阴，e抗原是否消失，e抗体是否出现，也就是“大三阳”转变成“小三阳”，也叫做“e抗原转换”。如果一年后，HBV-DNA转阴，转氨酶正常，同时发生e抗原的转换，我们还应该继续治疗，但此时要评估今后连续两个半年后的情况。在此强调是连续两个半年，而非一年以后，也就是每隔半年查一次。如果每一次都仍然保持这样的情况（HBV-DNA检测不到、e抗原阴性、e抗体阳性、转氨酶正常），这时候就可以考虑停药了。停药之后，会不会复发是和e抗原转换以后时间的长短有关系。当出现e抗原转换以后，吃药的时间越长停药以后复发的概率就越低。复发也和年龄相关，年龄越轻的人发生e抗原转换后复发的概率要小。一般来讲，五六十岁以上的人，停药以后复发的可能会超过80%，所以对于50岁以上的人，我们一般不建议停药。
而对于e抗原阴性的慢乙肝，也就是“小三阳”肝炎患者，HBV-DNA阳性、转氨酶升高，也是从治疗后的一年算起，开始评估学分。如果治疗一年后，乙肝病毒是阴性的，就需要连续三个半年做检查（不是一年半后再做检查）。如果连续三个半年检查病毒都是阴性的，那时候，也就是治疗两年半的时候，可以考虑停药。同样地，停药后是否会复发也和患者的年龄、达到停药标准后的用药时间长短有关系。也就是年龄越低复发率越低，年龄越高，复发率越高；达到HBV-DNA阴性后吃药时间越长，复发率越低。但如果，仅仅三个半年之后就停药的话，复发的几率还是比较高的。
以上我们讲的是慢性乙型肝炎，但如果是进展到肝硬化的病人就不能停药了。因为乙肝病毒相当于弹簧，我们通过吃药把弹簧压住了，但如果停药松开后，弹簧就会又弹起来。对于肝硬化的病人，如果没有把病毒控制住突然停药后会反弹，而这时候一旦复发，就可能会出现肝衰竭。统计数据显示，肝硬化停药复发的概率可以达到50%-60%，但对于一个体而言，可就是100%了。所以，肝硬化不能停药。（根据好大夫在线魏来教授访谈内容整理而来）