作者：北京大学医学部 庄辉
耐药问题是核苷（酸）类药物用于慢性乙型肝炎 (慢性乙肝) 治疗时面临的最大挑战之一。行之有效的耐药预防和管理是提高抗乙型肝炎病毒（简称乙肝病毒，HBV）疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。近年相继更新的欧洲、美国、亚太和我国慢性乙肝诊治指南都对核苷（酸）类药物耐药预防和管理提出了新的认识和建议。
近日，由《中国病毒病杂志》、《中华传染病杂志》、《肝脏》和《临床肝胆病杂志》等14家杂志共同发起撰写的《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》正式发布，并由中国肝炎防治基金会在全国12个城市开展历时半年的以“正视耐药、透视未来”为主题的慢性乙肝耐药共识巡讲。
耐药现状及其危害
耐药是影响核苷 （酸）类药物抗乙肝病毒治疗疗效的重要障碍。当用核苷（酸）类药物长期治疗时，耐药的发生较为常见。耐药不仅可使已取得的治疗效果（如组织学改善等）丧失，还可导致肝脏病变急剧恶化，使疾病进展（如肝炎复燃、肝脏失代偿、肝衰竭等）。
已有多项研究显示，耐药患者的肝硬化和肝癌发生率明显高于非耐药患者。交叉耐药、多药耐药等将增加后续治疗的难度，限制再治疗的选择。
耐药病毒株的传播可能导致严重的公共卫生问题，耐药引起的rtA181T/sW172*突变株可能有潜在致癌性，随访有突变株和无突变株的患者，26个月时其肝癌发生率分别为30%和1.8%。此外，耐药还会显著增加长期治疗的医疗成本。基于耐药的严重危害，预防耐药至关重要。
我国核苷（酸）类药物耐药问题严重，与不规范使用这些药物和医患对耐药认识不足有关。
有调查显示，我国医生对耐药重要性的认识明显低于韩国和美国；在欧美和日韩等国家和地区的核苷（酸）类药物初治患者中，使用高效、低耐药核苷（酸）类药物的患者比例为80%~90%，而我国大陆高达81%的患者仍采用低效、高耐药核苷（酸）类药物初始治疗，其中30%使用拉米夫定（LAM），35%使用国产阿德福韦酯（ADV）。
同时，患者接受核苷（酸）类药物治疗期间存在单药随意序贯、随意频繁换药或加药、耐药后不合理加药或换药等多种不规范情况，约半数患者自行停药。
耐药的发生机制及检测
耐药机制
HBV耐药株的产生可以用进化论的观点解释。由于乙肝病毒高复制率、低保真性的特点，易出现突变，经过药物压力（包括作用靶点、药物动力学屏障、耐药基因屏障、抗病毒药物疗效和耐药通路）的筛选，再经由环境适应（肝内复制空间和适应性）过程，最终出现耐药病毒株。
目前在我国获准上市的4种核苷（酸）类药物中，以LAM的耐药发生率最高，恩替卡韦（ETV）最低。
耐药检测手段
临床耐药监测主要包括HBV复制水平监测和随访以及肝脏生化指标检测，应采用灵敏或相对固定的检测技术。
目前我国尚缺乏规范、标准、统一的基因型耐药检测方法，常用技术包括核酸序列分析、限制性片段长度多态性分析、线性探针反向杂交技术、基因芯片技术等，其各有优缺点，尚须标准化。
耐药管理要点
原发无应答管理
应确认患者依从性如何，其次须进行HBV RT基因区测序以鉴定可能存在的耐药突变，从而针对性地早期更换更有效的药物，或加用强效、无交叉耐药的药物。
部分应答管理
在确认患者依从性后，根据药物的抗病毒疗效和耐药基因屏障调整治疗方案。
须注意的是，目前对强效、低耐药的药物（如ETV）治疗48周时出现部分病毒学应答的处理方法仍有争议。可根据患者的基线和治疗48周时的HBV DNA水平及治疗期间HBV DNA动态变化综合考虑。如对于基线高病毒载量、HBV DNA持续下降者可继续使用原药物，随治疗时间延长，仍能获得病毒学应答，且耐药率很低。
挽救治疗
核苷（酸）类药物治疗期间应定期监测HBV DNA以早期发现病毒学突破。在确认患者依从性良好的情况下，一旦发生病毒学突破，应及时挽救治疗，选择加用无交叉耐药的抗病毒药物。
此外，亦可考虑加用聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗，但是基于安全性考虑，替比夫定（LdT）不能与PEG IFN联合应用。
耐药管理重在预防
了解患者既往治疗史
首先应详细询问患者既往应用的核苷（酸）类药物的种类、剂量、疗效和耐药情况，对于制订后续方案具有重要的指导作用。
初始药物选择
初始选择强效、高耐药基因屏障的核苷（酸）类药物是预防耐药最有效的策略。
亚太、欧洲和美国肝病学会的慢性乙肝诊疗共识或指南均推荐，核苷（酸）类药物初治患者应选择强效、高耐药基因屏障的抗病毒药物，即ETV和替诺福韦（TDF，尚未在我国上市）作为优选或一线单药治疗。我国指南也建议：“如条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物” 。
初始选择高耐药基因屏障药物不仅能降低耐药的发生，减少耐药相关的并发症，同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测，减少治疗监测的次数，并降低挽救治疗的需求和节省相关成本。
患者教育
研究表明，高达40%的病毒学突破可能与耐药无关，而与患者依从性差有关。调查显示，我国22%~27%患者对耐药的严重性和核苷（酸）类药物长期治疗的重要性缺乏认识，仅46.3%的慢性乙肝患者认识到抗病毒治疗重要性，多数患者对抗病毒治疗期望值过高，这是导致依从性不佳的重要原因，近半数患者自行停药也是LAM治疗中耐药发生的重要原因。加强患者对疾病的认识和依从性教育，有助于提高患者对长期治疗重要性的认识，降低耐药发生。
避免单药随意序贯
应严格避免低耐药基因屏障或交叉耐药药物的单药随意序贯治疗，如LAM序贯LdT或ADV。单药随意序贯可诱发多药耐药突变和交叉耐药的风险。另有研究显示，LAM治疗后换用ETV，病毒学应答较差，且易发生耐药。
严格掌握治疗适应证
为降低耐药风险，应严格掌握治疗适应证，避免不必要的治疗。如肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如丙氨酸氨基转移酶水平正常、高病毒载量、乙肝e抗原阳性的免疫耐受期患者），应当避免使用核苷（酸）类药物治疗。
此外，加强对医务人员抗病毒治疗耐药预防和管理的教育，避免不规范治疗情况，包括单药随意序贯治疗、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等，有助于降低耐药发生。同时，学术界、政府部门及医药企业之间的良性互动是有效降低核苷（酸）类药物使用不规范和耐药发生的必要条件。