专家论点：慢性乙型肝炎的个体化治疗策略
文章作者：樊蓉 侯金林 孙剑
近年，由于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗有了长足的进步，新近更新的中国和国际主要CHB治疗指南进一步明确强调CHB抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制病毒复制，从而延缓肝脏疾病的进展，减少肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭的发生。
目前主要有两类CHB抗病毒治疗策略：一类是IFNα[普通IFNα和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2a或α-2b]为基础的治疗；另一类是以核苷（酸）类似物[ nucleos (t) ide analogues，NUC]，包括拉米夫定( LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定( LDT)和替诺福韦酯(TDF)等为基础的治疗。
大量临床研究数据表明，使用现行的抗病毒药物治疗1年，仅有不到30%的患者可以获得HBeAg血清转换，大多数患者需要长期抗病毒治疗。目前在我国估计有超过200万例CHB患者正在接受或既往接受过抗病毒治疗，其中只有不到1/5的患者初始治疗有条件接受高效低耐药的口服药物ETV或IFNα治疗。
由此可见，与欧美国家不同，我国大部分患者都面临着抗病毒治疗应答不佳和（或）高耐药发生的风险。因此，如何针对我国发病率高和医疗资源有限的国情，对CHB患者进行个体化抗病毒治疗以提高疗效、减少耐药性的产生，成为临床医生关注的热点问题之一。
一、IFNα为基础的治疗策略（图1）
IFNα是通过调节机体免疫和直接抑制病毒复制发挥抗病毒作用的一类药物，疗程相对固定。临床上IFNα治疗1年总体应答率不高（约30%），因此，国内外在积极探索通过IFNα延长治疗和（或）联合NUC是否能提高抗病毒疗效。特别是有关治疗中HBsAg定量结合HBV DNA下降幅度调整治疗的研究，即根据应答指导治疗( response guided therapy，RGT)的个体化治疗最为引人关注。
有研究认为血清HBsAg水平可以反映肝细胞中共价闭合环状DNA( cccDNA)的转录水平。进一步研究发现治疗过程中的HBsAg及HBV DNA水平可预测长效IFN治疗的远期疗效。一项研究显示，治疗12周HBsAg较基线下降值>0.5 lg IU/ml及24周HBsAg下降值>1.0 lg IU/ml均分别与持续的病毒学应答有关，其阳性及阴性预测值都可达80%~90%。
一项多中心、前瞻性临床研究的部分人群分析发现：在102例使用长效IFN治疗的HBeAg阴性患者中（基因型以D型为主），12周HBsAg较基线下降且HBV DNA下降≥2 lg拷贝/ml，其治疗结束后半年持续应答率可达39%，而12周HBsAg未下降且HBV DNA下降<2 lg拷贝／ml的患者均未发生持续应答(阴性预测值=100%)。
在此研究基础上，Chan等提出长效IFN治疗的早期停药原则：在治疗过程中，可根据12周HBsAg和HBV DNA下降情况来决定HBeAg阴性患者（基因型D型）的后续治疗方案，对于12周HBsAg和HBV DNA下降不佳的患者可终止长效IFN治疗。
目前国内外专家关注在中国进行的一项针对HBeAg阳性CHB患者使用PEG-IFN的研究（EXCEL研究，NIH注册号：NCT01086085），它是国际上第一个以治疗中应答情况为指导进行个体化治疗的前瞻性随机对照临床研究，根据治疗24周HBsAg及HBV DNA水平将患者分为快速应答和非快速应答组。
该研究初步分析结果显示：24周治疗后，有25%( 66/261)的受试者达到快速应答；快速应答者24周HBeAg定量较基线下降水平及HBeAg血清转换率显著高于非快速应答者(HBeAg定量下降水平：1.9 lg PEIU/ml比0.7 lg PEIU/ml，P<0. 0001；HBeAg血清转换率：26%比6%，P<0. 001)。该研究结果证实了HBsAg联合HBV DNA在预测IFN治疗应答方面有重要临床应用价值。
二、NUC为基础的治疗策略（图1）
NUC：核苷（酸）类似物；ETV：恩替卡韦；TDF：替诺福韦酯；LAM：拉米夫定；LDT：替比夫定；ADV：阿德福韦酯图1 中国慢性乙型肝炎个体化治疗策略流程图
NUC是治疗CHB的重要选择，其通过直接抑制HBV DNA聚合酶发挥抗病毒作用。临床上为达到持续抑制病毒复制的目标，大部分患者需要长期接受NUC治疗，部分患者可能需要终身服药，同时，在长期治疗过程中病毒耐药成为临床最棘手的难题之一，因此有必要对不同的患者进行个体化治疗，以提高长期抗病毒治疗的疗效和减少耐药性的产生。目前对于NUC的个体化治疗策略包括3个方面：
1．初始优选强效低耐药药物：在NUC治疗过程中，早期病毒应答情况与其远期疗效及耐药的发生密切相关，因此在初始治疗时选择哪种NUC进行治疗至关重要。目前国际CHB治疗指南都推荐：初始治疗应优先选择具有高效抑制病毒复制能力及高基因耐药屏障的NUC。
在目前批准用于CHB治疗的5种NUC中，ETV和TDF都具有强效抑制病毒复制及低耐药发生率的特点，已作为欧美国家乙型肝炎初始治疗的一线用药。对核苷类初治患者予以ETV单药治疗的长期研究结果显示，6年治疗期间的耐药率维持在较低水平(1.2%)。
经过5年的TDF治疗，大部分患者可达到持续病毒学抑制（只有2. 8%的患者仍可检测出HBV DNA），而且无TDF相关耐药的发生。在我国由于医疗资源有限，ETV价格贵，而TDF没有批准上市，因此这一推荐还不能完全在临床实践中实施。
2．初始联合治疗：考虑到目前非一线抗HBV药物单药治疗的总体疗效不佳，有专家认为应借鉴艾滋病及丙型肝炎联合抗病毒治疗的成功经验，对于CHB患者采用初始联合治疗的方案以减少耐药性产生和提高抗病毒治疗疗效，然而仍需更多循证医学证据证实。与单药治疗相比，目前的研究显示联合治疗在增加疗效或改善临床预后方面并未表现出期望的优势。
尤其是考虑到近年来高效低耐药药物的相继上市，使用ETV和TDF单药治疗即可达到持续抑制病毒复制、耐药发生率低的目的。目前初始联合治疗在欧美主要治疗指南并不推荐作为一线治疗方案，在中国也存在较多的学术争论。
3．治疗中根据应答情况进行优化：在很多国家，尤其是医疗资源有限的国家，由于费用限制和（或）医保政策，相当一部分医生初始治疗选择低效低耐药屏障的NUC单药治疗。因此需要针对这部分患者提出提高疗效的优化治疗策略。
NUC治疗过程中早期病毒学指标可预测远期疗效，特别是24周HBV DNA的水平可以预测治疗2-4年的疗效。因此，国内外专家提出有关NUC治疗的“路线图概念”，根据治疗24周HBV DNA水平优化治疗方案，以提高远期疗效，降低耐药的发生。然而，“路线图概念”是基于以往几项研究的回顾性分析结果提出的，尚无大样本前瞻性随机对照临床研究来验证这一概念。
我国专家根据中国国情设计独特的前瞻性随机对照试验（EFFORT研究，NIH注册号：NCT00962533）在国际上首次验证了“路线图概念”，该研究结果显示：经过76周抗病毒治疗后，优化治疗组的疗效显著优于标准治疗组（病毒学应答率：74.0%比61. 1%，P=0.001；耐药率：1. 4%比11. 4%，P<0.001）。“路线图概念”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗的患者的监测和管理提供了综合指导，但其临床长期治疗的效果需要更多的研究评估。
三、展望
在“十一五”期间，国家启动了“艾滋病和病毒性肝炎”重大专项，其中CHB个体化治疗是专项的重要内容之一。在我国寻找预测抗病毒治疗疗效的指标（包括病毒学、免疫学及基因组学指标），通过个体化治疗策略，提高现有抗病毒药物疗效和降低耐药的产生非常重要。
与之相关的主要临床问题包括：在制定基于IFN的治疗方案时，是否需要常规检测HBV基因型？提高疗效的最佳联合治疗方案是什么？HBsAg定量和新一代深度测序技术在治疗决策中的作用如何，能否作为调整治疗的指标？多重耐药的最佳处理方式如何？
然而，以上问题的解决，特别是探索和验证各种预测指标和个体化治疗策略都必须建立在设计严格和管理规范的长期临床研究队列的基础上。因此国家应积极鼓励支持将研究经费重点投入在建立和管理中国人的CHB研究队列和相关的临床标本库，循序渐进，持之以恒，既不一味追求发表所谓的SCI（科学引文索引）论文，也不刻意要求提高HBsAg转阴率，而应通过扎实工作来逐步提高疗效，确实通过乙型肝炎个体化治疗策略减少肝脏疾病的进展，从而达到重大专项要求降低肝脏疾病相关死亡率的目标。相信未来会有更多来自中国CHB患者的高质量临床研究数据，帮助我们进一步提升我国CHB防治水平。
文章来源：中华内科杂志 2012;10;51(10):746-748