“路线图”概念获得前瞻性临床试验验证
核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者能够达到较好疗效，但如何提高乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换率和降低耐药的发生是使用这类药物时所面临的共同问题。
路线图概念是被广泛推荐用来改善CHB治疗临床疗效及降低耐药发生的重要方法。其具体指在治疗过程中评估早期病毒学应答情况，并根据需要调整治疗方案，使乙肝的治疗个体化。
EFFORT研究76周结果显示：路线图可显著降低替比夫定耐药率，并进一步提高疗效
EFFORT研究设计 EFFORT研究为首个评估路线图概念的前瞻性、随机、对照研究，在基线时按1:1比例将606例HBV DNA≥ 5 Log10 copies/ml、丙氨酸氨基转移酶（ALT）介于2～10倍正常值上限（×ULN）的代偿性HBeAg 阳性CHB患者随机分为2组（图1） 。
图1 替比夫定EFFORT研究设计
76周结果 与Ⅱ组相比，Ⅰ 组HBV DNA检测不到率更高（71.7%对58.5%，P=0.001），不充分应答（HBV DNA>10^4 copies/ml）率更低（6.3%对21.1%，P<0.001）。
76周时，Ⅰ-A组患者（Ⅰ 组中24周时HBV DNA≥300 copies/ml，加用阿德福韦酯的患者）的HBV DNA降幅与获良好早期应答的患者（在Ⅰ和Ⅱ组中，24周实现HBV DNA <300 copies/ml）几乎相似。
病毒学突破数据显示，Ⅰ 组患者病毒学突破率及基因型耐药率显著降低（1.7%及3%），且Ⅰ-A组患者未出现病毒学突破或基因型耐药。
多中心2410研究同样证实：路线图概念可显著提高替比夫定疗效
2410研究为一项为期104周的单组、多中心、Ⅳ期研究，接受替比夫定（LDT）治疗的HBeAg阳性CHB成人患者，在治疗24周时，若HBV DNA≥300 copies/ml，则加用替诺福韦酯（TDF）治疗。
结果显示，104周时，94%的患者实现HBV DNA检测不到，分别有50%和44%的患者实现HBeAg清除和血清学转换。7例患者（LDT组1例，LDT+TDF组6例）实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除，4例患者实现HBsAg血清学转换。在LDT单药治疗组中，2例患者出现病毒学突破，发生M204I突变。这2例患者基线HBV DNA＞9 log10 copies/ml。LDT+TDF联合治疗组中，无患者出现病毒学突破。
同时，以上两项试验均显示，替比夫定具有良好的安全性和耐受性。
基线优化和路线图管理：可降低CHB患者2年基因型耐药率
耐药是影响核苷（酸）类似物长期疗效的重要因素。在抗HBV药物注册临床试验中，各试验报告的耐药率常有显著差异，这可导致对具体某种抗HBV药物耐药率结果的解读出现偏倚。因此，病毒学专家推荐采用一种数学模型分析抗HBV治疗的累计耐药率。
在EASL 2012上，研究者报告了采用国际专家组推荐的数学模型，对替比夫定全球Ⅲ期注册临床试验（GLOBE研究）中亚组进行分析计算出的基因型耐药率。
GLOBE研究为一项随机、双盲、阳性对照Ⅲ期研究，评估了替比夫定治疗CHB的疗效及安全性。先前报告的意向治疗（ITT）人群结果显示，替比夫定治疗CHB患者2年的疗效优于拉米夫定。如结合基线特征及24周路线图管理，会有很好临床疗效，其主要包括：① HBeAg阳性患者，基线HBV DNA＜9 log10 copies/ml及ALT≥2×ULN、治疗24周时实现HBV DNA检测不到（<300 copies/ml）；② HBeAg阴性患者，基线HBV DNA＜7 log10 copies/ml、治疗24周时实现HBV DNA检测不到。
图2 GLOBE研究亚组分析结果 图3 应用国际专家组推荐的数据模型对GLOBE研究亚组分析结果 结果显示，治疗52周时，96.5%的HBeAg阳性患者和97.7%的HBeAg阴性患者实现HBV DNA检测不到，39.6%的HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换，HBeAg阳性及HBeAg阴性患者的耐药率均为0%。治疗104周时，89%的HBeAg阳性患者和91%的HBeAg阴性患者实现HBV DNA检测不到，52%的HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换，HBeAg阳性及HBeAg阴性患者的耐药率分别为1.8%和2.3%（图2）。
应用国际专家组推荐的数学模型对上述亚组进行分析，显示了类似结果。104周时，90.9%的HBeAg阳性患者和92.9%的HBeAg阴性患者实现HBV DNA检测不到，53.2%的HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换，HBeAg阳性及HBeAg阴性患者的耐药率分别为1.8%和2.4%（图3）。
所以，此次EASL大会总结指出：替比夫定结合基线优化及24周路线图管理，治疗2年累计耐药率保持在极低水平（<2.5%）， 同时HBV DNA检测不到率保持在较高水平。
替比夫定改善肾功能的最新报告
在CHB失代偿性肝硬化患者中，肾功能不全常见，并与高死亡率（84%）相关。有报告显示，一些核苷（酸）类似物[替诺福韦、阿德福韦酯]有肾脏毒性。肾功能不全可降低核苷（酸）类似物清除率，增加药物相关毒性，导致死亡率增加。
但一项基于7项临床试验共涉及约2500例患者的分析结果曾显示，不管在失代偿性还是代偿性CHB患者中，不管他们接受LDT单药治疗，或是LDT+TDF联合治疗，LDT治疗患者的肾小球滤过率（GFR）均持续增加（表）。
表：LDT 治疗患者的GFR[肾脏病饮食调整（MDRD）公式计算]随时间变化
■ 小结路线图可显著降低替比夫定的耐药率，并提高远期疗效。
替比夫定具有良好的安全性。
多项回顾性分析显示，替比夫定可有效提高肾小球滤过率，改善患者肾功能。
参考文献：中国医学论坛报.2012.06.08.D07