乙肝长期管理系列谈（一）——解析慢性乙肝患者长期管理
【编者按】最近10年来，随着对慢性乙肝认识的不断深入和抗病毒药物、尤其是口服核苷（酸）类药物在临床的广泛应用，慢性乙肝的长期管理日益引起重视。为什么要进行长期管理？长期管理包括哪些内容？如何成功进行长期管理？中华肝病学会副主任委员、上海南京军区肝病中心主任陈成伟教授对这些问题进行了精彩诠释。
作者： 上海南京军区肝病中心 陈成伟
长期管理的必要性
从病毒学看，乙型肝炎病毒（HBV）基因组DNA为松弛环状DNA，进入肝细胞后转换为共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA是HBV在体内的复制模板，其半衰期长，且现有的抗病毒药物如核苷（酸）类药物、α-干扰素等仅能有效抑制外周血中的HBV DNA，对细胞核内cccDNA的影响甚微。故大多数患者接受抗病毒治疗后并不能彻底清除病毒，仅能抑制病毒复制。有研究显示，即使治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）消失，仍有79%的患者肝内可检出cccDNA。数学模型计算显示，完全清除肝内cccDNA须抗病毒治疗14.5年。
从组织学角度看，HBV持续感染可通过炎症反应导致肝纤维化甚至肝硬化的发生。包括4006研究在内的多项研究证实，长期有效抑制HBV DNA可延缓和逆转肝纤维化，并降低肝癌风险。因此，从组织学改善的角度看，慢性乙肝治疗实际上是一个长期的管理过程。
从治疗目标看，国内外指南均将慢性乙肝治疗最终目标定义为预防疾病进展、延长患者生存期和提高生活质量，即最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。要达到这一最终目标，必须实行成功的长期管理。
长期管理的内涵
长期管理包括治疗前的初始评估、药物选择、治疗中监测和管理、达标停药时评估及停药后的管理。
初始评估主要是对患者基线状况的评估，旨在明确是否有治疗指征，并为药物选择提供客观依据。评估内容包括病史、体格检查、相关危险因素（如HBV感染家族史、肝癌家族史、是否合并其他病毒感染、致肝损药物服用史、酗酒史等）、实验室检查（如生化检测、HBV感染标志物检测、HBV DNA定量检测等）、影像学检查和必要时行病理学诊断等。可考虑对HBV基因型分型进行检测，但并不强求。
初始药物的选择应综合考虑疗效、安全性、耐药风险、患者依从性及费用可承受性，这是长期管理成败的关键。对HBV DNA的抑制能力和耐药发生率又是初治选择评估的重点。
治疗中的监测和管理同样包括疗效、安全性、耐药、依从性等方面。监测的时间节点及频率因所选药物而异，一旦监测结果异常，应当及时行深入评估分析，并予以相应的挽救治疗。
达到治疗目标后应行停药评估，其内容包括早期应答情况、是否符合停药标准、停药时机和停药风险分析等。其中，停药标准与时机的评估尚存争议，但整体趋势是延长巩固治疗时间以减少复发风险。
对核苷（酸）类药物来说，即使达到拟定的停药标准，停药后复发风险仍较高，故停药后管理是慢性乙肝长期管理的重要组成部分，主要包括停药后监测和复发再治疗，后者也是长期管理的热点和难点。
如何进行成功的长期管理
成功进行慢性乙肝长期管理必须考虑4大关键因素，即疗效、耐药风险、安全性和患者依从性，以初始治疗的选择及耐药的预防与管理尤为重要。
初始选择能迅速、持久抑制病毒至不可测的药物是获得良好疗效的基础，相比较而言，恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）具有较强的抑制病毒能力和较低的耐药性。
药物安全性的重要性毋庸置疑。核苷（酸）类药物的总体安全性和耐受性均良好，但某些药物也存在一些特殊的不良反应。
例如，所有核苷（酸）类药物均从肾脏排泄清除，当肾小球滤过率（GFR）下降时，应适当进行剂量调整；其次，可发生骨密度降低，特别是对高龄患者应引起警惕。
此外，其他少见不良反应如肌肉骨骼系统损害、乳酸性酸中毒和低磷血症等亦要注意监测和给予及时处理。
患者依从性对成功的长期管理也非常关键，在临床试验中观察到的病毒学突破有30%以上都与患者的服药依从性不佳有关。加强医患沟通和患者教育是提高患者依从性的有效手段。
总结
慢性乙肝患者均须长期管理，初始治疗选择及预防和管理耐药对长期管理尤为重要。 在条件许可的情况下，初始治疗应尽可能选择抗病毒作用强、耐药发生率低的药物，不但有利于长期管理，而且有助于在我国整体患者人群中减少耐药的发生。
尽管核苷（酸）类药物治疗慢性乙肝已取得较为丰富的经验，但仍面临许多挑战。亟待由政府和医保支付方资助、由无商业利益冲突的学术机构独立开展有关乙肝治疗的市场经济学研究，为制定既符合国情又具有较高成本效益比的医保政策提供依据。中国医学论坛报 2011-09-15