宁波大学医学院附属医院教授 王德扬
慢性乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，长期接受规范治疗的多数患者，病情持续稳定，疾病不再进展，得以维持正常工作、生活；有的乙肝肝硬化患者甚至出现了意外的好转（向好方面的逆转），生活质量明显改善。但仍有一些患者的治疗效果不够满意，包括达不到最基本的治疗目标（即HBV DNA阴转，ALT复常），或治疗过程中出现耐药，或治疗后复发等情况，成为摆在患者和医生面前的共同难题。充分吸取和运甪国内外研究的新成果，认真总结我们在临床实践中丰富经验，巳能有效破解这些难题，从而使抗病毒治疗的益处惠及更多患者。
一、年龄偏大、病情较重以及某些特殊患者更需要抗病毒治疗 我国的慢性HBV感染，按其感染过程一般可分为免疫耐受期（”大三阳”， ALT正常）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙肝）、免疫控制期或低（非）复制期（”小三阳”， ALT正常）和再激活期（HBeAg阴性慢性乙肝）四个阶段;在临床上则可分为慢性乙型肝炎（包括HBeAg阳性和HBeAg阴性两种）、乙肝肝硬化（包括代偿期和失代偿期两种）、携带者（包括慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者两种）和隐匿性慢性乙肝（血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现）等不同类型。鉴于现有抗病毒治疗不能根除HBV，且长期疗效有限，所以我们在治疗开始前，须仔细考虑患者年龄、病情、疗效和药物的潜在毒副反应，慎重选好治疗对象，即把握好治疗指征。
一般适应证：主要指进入免疫清除期的HBeAg阳性慢性乙肝和进入再激活期的HBeAg阴性慢性乙肝。按我国新版慢性乙肝防治指南规定是(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/毫升（相当于2000 国际单位/毫升）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/毫升（相当于2000国际单位/毫升）；(2) ALT ≥2×ULN（正常高值）；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示明显炎症坏死或纤维化。参考美国指南并根据我们临床实践，对HBeAg阳性慢性乙肝的初发病例，亦可先观察3至6个月，如出现HBeAg的自发性血清学转换（HBeAg从阳性转阴性、抗HBe由阴性变阳性），便可省去抗病毒治疗。
重点关注对象：根据国内外研究、相关指南和我们经验，以下患者应予重点关注：（1）慢性乙肝病毒高载量伴有进行性肝纤维化的患者，易发展为乙肝肝硬化，及时有效抗病毒治疗，多能制止或延缓病情进展；（2）乙型肝炎肝硬化，包括代偿期乙型肝炎肝硬化、失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，都需要及时抗病毒治疗。巳有可靠的研究证据和众多临床案例表明，抗病毒治疗不仅可防止肝硬化失代偿，而且部分还出现了意外的逆转效果，给患者带来了福音。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后，生活质量也有所改善，部分免除了肝移植需求；（3）对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前开始进行预防性抗病毒治疗（拉米夫定或其他核苷(酸)类似物）。我们曾见过多例因忽略了抗病毒治疗，从而诱发重症肝炎、肝衰竭；（4）年龄偏大（>40岁）的慢性HBV携带者（特征是HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性、HBV DNA阳性、ALT正常）患者，特别是男性或有HCC家族史者，应密切随访，动态观察ALT变化或疾病进展的证据（如脾脏增大），并强烈建议做肝组织学检查，目的是及时发现部分从携带者转变为乙肝患者并积极进行抗病毒治疗。
避免不规范治疗，例如：非活动性HBsAg携带者（特征是HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV DNA阴性、ALT正常），在一般情况下不需要抗病毒治疗；处在免疫耐受期的慢性HBV携带者也不适合抗病毒治疗（利少弊多），故国内外《指南》均未推荐。受利益驱动的医疗单位，会通过一些不实宣传或广告误导这类感染者（并非真正的乙肝患者）接受种种治疗，都是不必要、不应该的。
二、选择适合自己（而不是他人）长期治疗的有效药物 用于正规治疗慢性乙肝的抗病毒药物有两类（干扰素类和核苷类似物）7种，即：普通干扰素a（2a，2b和1b）、聚乙二醇干扰素a（2a和2b）、拉米夫定（lamivudine， LAM）、.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)、恩替卡韦 (entecavir, ETV)、替比夫定（telbivudine，LdT）和替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）。用科学的态度客观评价，这些都是来之不易并经循证医学研究和临床广泛应用有效的药物，但也还都不是理想的药物。例如干扰素类治疗有较多的不良反应，使得应用范围受到限制，核苷（酸）类似物.总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。这些药物各有特点，但价格差别很大，如普通干扰素每支低于100元，而聚乙二醇干扰素每支高达1300元；几种口服抗病毒药价格低的不到每片10元，贵的每片近40元。缺少临床经验的医生可能会听从药企广告（包括专业杂志广告）或学术会上的卫星会议专家的片面介绍而冒目推荐某种药物，患者心理上的“新药好，越贵越好”也很自然。医方误导与患者盲从，使得很多患者因为经济上承受不了长期治疗或心理准备不足而中途停药或过早停药，以致难以实现治疗目标，也因此失去治疗信心。
我们从长期临床实践中积累的经验认为，抑制病毒是硬道理，只要能安全有效抑制HBV复制的就是好药；上述正规抗病毒药应用得当，多都能得到较为满意的疗效。关键是医生要把病人利益放在心中的最高位置，一切为病人着想；患者则要根据各自经济承受能力配合医生合理选择最适合自己长期治疗的药物，并坚持规范治疗和优化治疗。根据新指南精神和我们经验，年龄较轻（〈30岁）患者，特别是育龄期妇女，如首选干扰素治疗，可能在有限疗程（半年至1年）内完成阶段性治疗，达到较高的HBeAg血清学转换目标；如选用替比夫定优化治疗方案治疗HBeAg阳性慢性乙肝，也可能较快实现抑制病毒和HBeAg转阴的“双达标”。中年患者（30-50岁），特别是HBeAg阴性慢性乙肝，如有条件选用不易耐药的恩替卡韦治疗，有利于长期安全治疗；病毒载量低的也可选用阿德福韦治疗，长期治疗耐药率也较低。年龄较大（50岁以上）患者，特别是乙肝肝硬化，如选用以拉米夫定为主的优化治疗，并对疗效欠佳、有耐药倾向患者提前或早期加用阿德福韦联合治疗，或对病毒高载量患者初治即选用拉米夫定与阿德福韦联合治疗，都可能有效预防或延缓耐药的发生，安全进行长期治疗。总之，在我国，上述7种都是一线药，从实际出发，选择得好，应用得当，都能让更多患者获益、得到实惠。
三、预防和延缓耐药的基本策略 慢性乙肝抗病毒治疗中，目前采用最普遍的药物是核苷（酸）类似物。因为需要长期治疗，耐药便难以避免，已成为医生和患者共同关注的问题。我们在攻克这个难题中，经历了三个阶段：第一阶段是耐药后换药挽救治疗。即在初选的口服抗病毒药（如常用的拉未夫定）治疗过程中，当受抑制的病毒反弹、ALT下降后回升时，医学上称为临床突破，及时换用另一种可能药物（如常用阿德福韦）继续单药治疗，这对克服耐药起了一定挽救作用，功不可没。但我们很快发现，治疗不久，后一种药物又可能出现耐药，不利于长期治疗。所以这种单药序贯治疗应尽量避免。第二阶段，是在初治选择单种抗病毒药治疗过程中，通过定期监测相关指标（如病毒载量、基因组分析），在未更改治疗的情况下， HBV DNA水平比治疗中最低点上升1对数（log）值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高，医学上称为病毒学突破。这时，加上另一种旡交叉耐药的抗病毒药联合治疗（如拉米夫定和阿德福韦），多能及时控制耐药，继续长期安全治疗。这是我国近年来最广泛应用的一种方法。第三阶段，是我们目前正在推荐的预防和延缓耐药新策略：
一是在初治时首选抗病毒最强、耐药又最低的核苷(酸) 类似物，例如恩替卡韦、替诺福韦。在现有5种口服抗病毒药物中，按抑制病毒的强度比较，依次是替诺福韦〉恩替卡韦〉替以夫定〉拉未夫定〉阿德福韦；按耐药率以较，又依次是替诺福韦〈恩替卡韦〈阿德福韦〈替比夫定〈拉未夫定。可见，如选用恩替卡韦（国内外已上市数年）、替诺福韦（国内即将上市）作为一线治疗的病人，往往能较快、较彻底抑制病毒复制，又在长期治疗中不易出现耐药（如恩替卡韦6年耐药率仅1.2％，替诺福韦治疗3年尚未发现耐药）。所以在欧美等发达国家普遍推荐。但即便如此，它们仍非理想药物。首先，这二种药物价格都很贵，使多数病人难以承受长期治疗的经济负担，中途擅自停药，又会前功尽弃，病情反复甚至加重。其次，长期治疗的安全性还不太清楚，因为恩替卡韦在动物试验中曾发现有致癌性，替诺福韦具有潜在肾毒性（低于阿德福韦），所以在安全性方面都不如拉米夫定。
二是应答不佳患者提前联合治疗，国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。早期应答不佳者（一般指24周时HBV DNA检测达不到低于检测下限），宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。不论初治选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，应答不佳均可加用阿德福韦（在国外，多选替诺福韦，相对肾毒性风险更小，抑制病毒最强效）；阿德福韦初治应答不佳可加拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。国内外研究和我们的经验，即使是拉米夫定或替比夫定，经优化治疗，终有一部分病人长期治疗不耐药，并最后实现了治疗目标，既节省了一笔可观的治疗费用，又避免了联合用药的可能风险（尽管是比较小）。而且对早期（24周）应答不佳、甚至更早期（12周）可能应答不佳患者，提前联合治疗，疗效都仍然相当满意。所以，作者认为这至少在当今是一种比较适合国情、民情的成功选择。
三是初治联合治疗，在中国，目前临床上约40%～50%的患者接受单药治疗，尽管多数患者在近期能取得较好的疗效，但部分患者即使应用最强效的抗病毒药物，也难以避免耐药的发生，且难以获得持久病毒学应答。近年有一些数据显示，ADV+LAM初始联合治疗CHB患者，疗效等于甚至优于ETV单药治疗，耐药率也等于甚至可能低于ETV单药治疗。根据我国部分专家关于慢性乙肝抗病毒联合治疗建议，作者认为 ，对高病毒载量（＞107拷贝/毫升）、反复出现的顽固性失代偿期肝硬化等特殊患者，可考虑初始联合治疗。首先推荐LAM和ADV初始联合治疗。因为这种联合治疗巳有较多证据表明安全有效。对于有肝癌、肝硬化家族史的高危人群特别是年龄较大的患者（＞40岁）较易发展成为肝硬化和肝癌，采用联合治疗或许可以最大程度减少耐药和提高疗效，较单药治疗更能降低肝硬化和肝癌的发生，但尚待更多临床研究证实。总之，以上三招，都是预防和延缓长期抗病毒治疗中耐药的成功之选，可因人制宜。
四、延长疗程可巩固疗效、减少复发，干扰素类治疗慢性乙肝一般疗程为6个月 （普通干扰素）-1年（聚乙二醇干扰素）。如有应答，为提高疗效可分别延长至1年或更长。核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝，包括基本治疗和巩固治疗。HBeAg阳性慢性乙肝或HBeAg阴性慢性乙肝的基本治疗均需至少1年，前者要求达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换；后者要求达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常。在此基础上进入巩固治疗，分别至少1年和1年半以上（每间隔6个月复查）仍保持不变。可见，完全达标者的总疗程，分别至少是HBeAg阳性慢性者24个月和HBeAg阴性者30个月。从国内外研究和我们临床观察，按上述标准停药的患者，近期复发者仍然有较高比例，所以相关指南都强调这是最低疗程，建议适当延长疗程以减少复发。我们的经验是，只要HBsAg不消失，停药后复发都有可能，所以巩固治疗尽可能长一些，是非常必要的。更不能让患者不到疗程提前停药或过早停药，这都是很不安全的做法，这方面有很多案例教训，我们一定要耐心告诫患者，万万不可疏忽大意！