耐药是所有核苷（酸）类似物治疗过程中都会碰到的问题，在首个核苷（酸）类似物——拉米夫定上市十多年后，上海第二军医大学附属长海医院主任医生万谟彬教授认为“耐药已经不再是慢乙肝治疗中的一个障碍，临床医生已经有很多方法能够很好地管理耐药问题。乙肝患者切忌“因咽废食”，因为害怕耐药而放弃抗病毒治疗。治疗中疗效更重要，而耐药是次要的。”目前优化治疗被证实是耐药管理的好办法，其中在24周监测病毒含量、一旦发现病毒升高就开始联合治疗，已经成为广大医生的共识。
耐药有迹可循，把好预测第一关
法律面前人人平等，但耐药面前就可能会出现“同人不同命”的状况。在乙肝抗病毒治疗开始之前，医生可以凭借HBV DNA水平、转氨酶水平、有无肝纤维化/肝硬化基础、是否接受过核苷（酸）类似物治疗等因素，可预测乙肝患者的耐药比率。此外，男性患者、体重过重及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危元素。针对那些容易耐药的潜在病人，医生可以提前预测，并进行重点关注与管理。
除此之外，越来越多的研究提示：HBV DNA水平是预测耐药发生率的重要指标。北京地坛医院副院长成军教授指出“如果开始抗病毒治疗以后，HBV DNA水平下降的速度越快，幅度越大，最终治疗的疗效就越好，远期耐药比率也会比较低。” 乙肝耐药预测不但有迹可循，而且是管理耐药的第一道“关卡”。
预防耐药，防患于未然
早年间的耐药率较高下，除了缺少其他核苷（酸）类似物帮忙外，还因为医生缺乏使用抗病毒药物的实战经验，忽略了耐药的早期症状，没有及时处理，听任HBV DNA水平反弹，最终发展成了临床耐药。随着十几年经验的累积和各种临床试验结果的出炉，临床医生建议将预防耐药作为管理耐药的有效手段。在此期间，注意以下四点
1.时机未到，严禁“乱”抗：对于免疫耐受期或非活动期的乙肝病毒感染者，尤其是年轻患者，如果肝功能正常，一般不建议进行抗病毒治疗。此时强行治疗，容易引发耐药，治疗效果并不好。
2. 避免单药之间的转换：目前在中国上市的核苷酸类似物共有四种，除了阿德福韦外，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定这三种药物都拥有相同的耐药位点。不少患者抗病毒治疗一段时间后，因为害怕耐药会自行换药。这种单药之间的“自由转会”，容易导致乙肝病毒短时间内快速熟悉此类药物的攻击位点，提前在关键耐药位点发生变异，最终导致临床耐药发生。
3.听医生的话，行事按医嘱：抗病毒期间，患者要严格按医嘱、足量服药。大量临床实验数据分析表明，超过30%的HBV DNA水平反弹都是由患者不听医嘱造成。在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，将显著提高耐药风险。
4.24周监测HBV DNA水平，优化治疗预防耐药：临床试验数据表明，HBV DNA水平是预测耐药发生率的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年（24周）这个关键时间节点。例如在使用拉米夫定治疗半年后，如果HBV DNA水平转阴，表示疗效良好，远期发生耐药的几率低，可以继续保持单药治疗。反之，如果病HBV DNA水平仍然可测，就表明疗效不如预期理想，远期可能会发生耐药。这时候就要考虑加入耐药位点不同的药物进行联合治疗，这种优化治疗的策略就可以减少临床耐药的发生。
耐药处理，加药优于换药，联合治疗是首选
广东省中山大学附属第三医院传染性疾病科主任医师高志良教授谈到“关于临床耐药，最早的观点是换药：从一个药换成另外一个不同作用位点的药。但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有百分之二三十的病人会出现耐药。现在越来越多的临床数据表明:加药优于换药。也就是说，原来使用的核苷（酸）类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。”
以拉米夫定为例，日本最新的一项研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后， 87％患者重获病毒学应答，32％的患者出现e抗原转换，而耐药率仅1.6％。另一项研究发现，如果拉米夫定耐药换用两片恩替卡韦治疗第四年后，恩替卡韦的耐药率高达49%。
由此可知，任何核苷（酸）类似物发生耐药后，都要联合治疗，需要加入耐药位点完全不同的药物，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。
其实，耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害。而且目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。优化治疗主要体现在：在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周（半年）时定期检查；发现耐药迹象及时联合，是乙肝抗病毒优化治疗、预防耐药的“三要点”，乙肝朋友对优化治疗了解清楚，就会从容面对耐药，不会被耐药吓倒。