第二军医大学长海医院感染科主任 万谟彬教授
随着口服核苷（酸）类似物的问世，耐药也逐渐被人们所熟悉。在与耐药十多年斗智斗勇的过程中，临床医生积累了大量的实战经验，耐药已经可防可治，患者无需过分担心。所有口服核苷酸类似物都会耐药，但随着临床研究的不断进展，根据耐药规律，临床医生对解决耐药问题已经有了很好的对策。
耐药是共性，联合是出路
随着多种核苷（酸）类似物的上市，患者在不断获得临床改善的同时，医生在不断尝试用新办法解决耐药问题。
自1999年拉米夫定上市后，其疗效好，安全性高，价格低一直是乙肝患者首选的抗病毒药物，随着临床应用时间的延长，拉米夫定耐药的问题日益成为必须解决的难点和热点。2005年阿德福韦在中国上市，这给拉米夫定耐药的患者找到了出路。因为阿德福韦的作用位点和拉米夫定不同， 所以当拉米夫定耐药后，通过加用阿德福韦或换用阿德福韦的方式就可以基本解决拉米夫定的耐药。一般是拉米夫定耐药后，加上一片阿德福韦酯，进行联合治疗；或者两药联合治疗三个月后，停掉拉米夫定，单用阿德福韦酯。但近年研究已经证实，对拉米夫定耐药患者，联合阿德福韦比换用阿德福韦酯的疗效更好，耐药率更低。因此，联合用药是新的指南推荐的方法。
曾经有推荐加倍剂量恩替卡韦替换拉米夫定来解决耐药问题，但已经发现这样的换药策略会导致恩替卡韦的耐药率大大增高。近年来的临床研究证实：拉米夫定和恩替卡韦有两个互相重叠耐药位点。恩替卡韦增加剂量治疗拉米夫定耐药患者4年后的耐药率高达40%-50%，就是说有一半的患者会耐药。因此2009年美国慢性乙型肝炎防治指南已经明确指出：拉米夫定耐药后，并不推荐换用恩替卡韦。此外，增加剂量后恩替卡韦的价格更高，患者经济负担更重。最后还是要以联合治疗来解决问题。
2007年上市的替比夫定是拉米夫定的衍生物，它的分子结构和拉米夫定类似，其对耐药患者的处理原则和拉米夫定是基本一致的。
耐药是所有口服抗病毒治疗的共性，对于拉米夫定为代表的核甘类似物的应用中出现的耐药问题，临床医生已经通过联合治疗找到了方法。
联合治疗有根据，关口前移更有效
最近几年，多项关于乙肝优化治疗联合用药预防耐药的临床结果纷纷出炉，显示出了联合治疗的优势，使临床医生确信提高疗效。根据口服药物耐药位点不重叠的原则，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦不管是哪个药物耐药，最佳的联合搭档都是阿德福韦酯。因为前三个药都属于核苷类似物，阿德福韦酯是核苷酸类似物，这两大类药物之间基本上没有交叉耐药，所以能形成一个比较好的合作关系。
优化治疗是提高疗效，减少耐药的好策略。优化治疗的核心内容是根据抗病毒治疗患者的早期应答继续或及时调整治疗以达到最好疗效。如治疗24周时进行病毒HBV DNA的检测评估，如在检测水平之下，则继续治疗，而仍可检出病毒即采取联合治疗。优化治疗的策略是通过临床医生在使用拉米夫定等核苷类似物的长时间临床实践并参考了大量的国内外循证医学证据提出的。通过优化治疗，不仅提高了拉米夫定的远期疗效，而且有效地预防和减少了临床耐药发生。第二军医大学长海医院感染科主任万谟彬教授说，国内专家对拉米夫定的优化治疗已经形成共识，这个共识最终保证了患者的利益，即用最小的治疗成本获得最大地临床受益。
因此，管理口服抗病毒药物的耐药，在进行了各种尝试之后，综合各种方案的优劣，目前临床医生的推荐优化治疗，优化治疗的核心内容有两条：第一是优化的时间节点，在治疗开始24周（半年）时监测病毒水平，如果发现耐药的星星之火，就要把它控制住，不让它形成燎原之势；第二点就是如果24周效果不佳，就应该预防性采取联合治疗的方案，即采用拉米夫定加用阿德福韦酯联合治疗的方案（替比夫定或恩替卡韦也类似），防范耐药于未然。总之，耐药并不是乙肝治疗中什么可怕的事情，目前通过优化治疗已经能预防耐药的发生，乙肝朋友还是应该坚持抗病毒治疗，毕竟阻止疾病进展才是乙肝治疗的头等大事。