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核苷类似物治疗的隐忧

更新时间:2010年08月09日21:51:41    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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2010年08月05日 来源:中国医学论坛报

  ——PreS/S区突变与肝癌的发生

  重庆医科大学病毒性肝炎研究所 黄爱龙 胡接力

  核苷类似物(NA)对乙型肝炎病毒(HBV)复制具有强大抑制作用,是目前治疗慢性乙肝(CHB)的主要药物。但NA不能直接清除病毒,故推荐长期用药,以使患者病毒载量维持在较低水平。然而,随着NA应用时间延长,耐药突变株几乎不可避免地出现。迄今,耐药突变已成为一个严重影响NA长期疗效的负面因素。

  不幸的是,就在临床医师被耐药问题所困扰的同时,另一个影响NA长期治疗效果的负面因素又初现端倪。最近研究显示,NA治疗可能与肝细胞癌(HCC)发生有某种联系,这种联系是通过前S或S(PreS/S)基因终止或者缺失突变而建立的。

  HBV PreS/S区突变可促进肝癌发生

  研究显示,约有50%的HCC与慢性乙肝有关。乙肝患者发生HCC 的机制涉及炎症、肝损伤、肝再生、染色体不稳定性增加及病毒蛋白的直接作用等。与HCC发生相关的HBV蛋白主要有X蛋白(HBx蛋白)、大蛋白(L蛋白)及C端截短的中蛋白(M蛋白)。

  HBx蛋白是一种非结构蛋白,其功能至今仍不十分清楚,但不少研究表明,HBx蛋白的C端具有反式激活或共激活功能,可影响宿主细胞基因转录、细胞周期、信号转导、细胞增殖、凋亡等过程,这些效应被认为与HCC发生有直接或间接联系。

  早在上世纪80年代,就有研究显示,肝癌细胞中经常可检测到整合于细胞染色体的3’端缺失PreS/S基因,提示C端截短的PreS/S蛋白可能与肝癌发生有关。之后的研究又发现,3’端截短PreS2/S基因编码产物在体外能作用于SV40增强子,发挥反式激活作用,还能激活癌基因c-myc及原癌基因c-fos启动子,这些反式激活作用是完整PreS2/S基因产物所不具备的。

  还有研究显示,C端截短M蛋白的N末端朝向胞浆,而不像正常情况下朝向内质网腔,这可能是其具有反式激活作用的原因。另有研究证实,部分L蛋白的N末端(包含PreS2部分)同样朝向胞浆,可以预测L蛋白应该同样具有反式激活作用。试验证明,L蛋白的确能激活多种启动子元件。

  研究结果还显示,游离于细胞染色体的PreS/S基因3’端截短突变体同样具有反式激活功能。从这个结果出发,可以推论,如果患者体内HBV中有相当一部分是PreS/S基因3’端截短突变体,那么这些患者罹患肝癌的可能性就比较大。最近几项研究结果均支持这一推论。 此外,还有研究显示,除了3’端截短突变外,PreS基因内部缺失突变也可能与肝癌发生有关。

  核苷类似物治疗与PreS/S突变的关系

  有关NA治疗引起HBV突变的研究,最初主要集中于逆转录(RT)区,因为该区既是NA的作用靶点,也是HBV发生药物适应性突变的主要区段。由于HBV S基因与RT区重叠,RT区的适应性突变完全可能导致S基因改变。对于这种继发S基因改变的意义,在发现rtA181T耐药突变后才逐渐得到重视。

  rtA181T突变可在多种NA治疗过程中被选择出来,包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LDT)和克来夫定。rtA181T突变造成S基因aa172W变成终止密码,进而造成S蛋白C端截短,如前所述,这种突变体具有反式激活功能,能促使细胞向肿瘤细胞方向转化。

  有关NA直接选择PreS/S基因突变的研究还不多见。曾有学者报告,1例经LAM治疗耐药后换用ADV的患者,在LAM治疗开始前,血清中可检测到一定比例的PreS缺失突变体,在应用LAM后,PreS缺失突变体比例有所升高,在换用ADV后,PreS缺失突变体比例降低,但C基因缺失突变体增多。这似乎提示,NA有可能在选择缺失突变体。

  另有学者对44例LAM耐药患者血清HBV DNA进行分析发现,不含rtL180M突变的病毒出现PreS2区5’端缺失突变的比例显著高于含rtL180M突变者。体外试验显示,该缺失突变对LAM耐药株复制能力有补偿作用,这在一定程度上支持LAM选择PreS缺失突变体的假设。

  当然,由于研究不够充分,目前尚不能下结论认为NA有直接筛选PreS/S终止或缺失突变的作用。但如果经过充分研究最终确认了这种筛选作用,其意义将是显而易见的,即与NA筛选rtA181T突变体一样,对PreS/S突变体的筛选将为部分NA长期应用效果蒙上阴影,因为这些突变体可能促进肝癌发生。

  鉴于NA治疗与PreS/S突变关系的重要意义,这方面的研究应该得到重视。这里至少有两个问题需要回答: ① NA治疗是否会筛选PreS/S突变?我们可以对较大样本量的各种NA治疗患者血清HBV准种进行动态分析,重点观测HBV PreS/S区各种突变模式变化情况,以获得更多线索。② 如果NA治疗的确可筛选PreS/S突变,该如何解释其原理?我们可以从病毒适合度(fitness)角度出发,通过体外表型分析试验,探讨特定PreS/S突变对病毒适合度的影响,从而为这一现象提供理论依据。

  如何正确看待这一问题?

  核苷类似物的应用是CHB治疗中的重要里程碑。对多数患者而言,NA的确起到了缓解病情的作用,然而,由于NA应用于CHB治疗的时间较短,其长期效果仍有待检验。既往研究显示,NA可通过降低病毒载量来降低CHB患者发生HCC的风险。但最近研究提示,部分NA可筛选S终止突变或PreS缺失突变,而这些突变体的出现又是发生肝癌的危险因素,这使我们有必要以更加审慎的态度来考虑NA长期治疗问题。同时也提醒我们,在选择NA进行治疗时,应通过药物和治疗方案的合理选择,尽量规避其不良效果。

Tags:隐忧,核苷类似物,突变,肝癌  
责任编辑:战胜乙肝网

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