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慢性乙肝治疗的新目标及新方案-替诺福韦

更新时间:2009年03月03日20:35:03    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学健康网
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  HBV感染的治疗目标,除了达到HBeAg转换,更重要的是将HBV DNA水平持续控制到极低的水平,最好是低于敏感pCR所能检测出来的水平,而ALT的水平也要低于正常值上限的一半。

  Ching-Lung Lai,Man-Fung Yuen

  最近,慢性乙肝领域的三个重要进展,意味着慢性HBV感染的治疗终点以及治疗原则将要重新进行评定。首先,70%有肝硬化和肝细胞癌的患者,其乙肝表面抗原(HBsAg)是阴性的(本站注:此处翻译可能有误,似应当是HBeAg阴性)。因此,虽然HBeAg转换之后某些患者的病情进入了静止期,但是疾病仍会进展,而且大多数疾病相关的死亡发生在这些患者之中。对于50岁以上才将HBeAg清除的患者,肝细胞癌的风险并不会降低。

  第二,HBV DNA水平升高至2 000 IU/mL(104拷贝 / mL)是肝硬化和肝细胞癌并发症的一个非常强的独立预测因素。此外,研究表明,有效降低HBV DNA的水平能够降低发生肝硬化和肝细胞癌的风险。

  第三,慢性HBV感染的患者若丙氨酸转氨酶(ALT)的水平接近正常值的上限,发生肝硬化和肝细胞癌并发症的风险与ALT水平低于正常值上限一半的患者相比显著升高。ALT水平是正常值上限的1~2倍的患者,并发症的发生风险最高。

  这些新的发现表明,慢性HBV感染的治疗目标,除了达到HBeAg转换,更重要的是将HBV DNA水平持续控制到极低的水平,最好是低于敏感PCR所能检测出来的水平。ALT的水平也要低于正常值上限的一半。

  另外,还有研究显示一些新型的药物对慢性HBV感染疗效。在最近的《新英格兰医学杂志》中,Marcellin等报告了两项研究的结果,比较了抗病毒药物替诺福韦(tenofovir)与阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)对HBeAg阴性和阳性患者的疗效,其中18%的HBeAg阴性的患者之前接受过拉米夫定(lamivudine)治疗。48周时,在主要观察终点方面(定义为HBV DNA水平低于400拷贝/mL,并且达到组织学改善),替诺福韦组优于阿德福韦酯(P <0.001)。接受替诺福韦DF治疗的93%的HBeAg阴性患者以及76%的HBeAg阳性患者,其HBV DNA水平在48周时低于400拷贝 / mL。

  在Marcellin进行的这项研究中,有两方面关于替诺福韦的正面结果,第一是其对拉米夫定耐药患者的疗效,另一个是到48周时无耐药性变异发生。当然还需要更长的时间才能确定替诺福韦耐药的发生率。

  替诺福韦非常有前景的一个市场是对拉米夫定耐药患者的治疗。对于此类患者,替诺福韦优于阿德福韦酯和恩替卡韦(entecavir),而且其肾毒性远低于阿德福韦酯。另外一个更有前景的领域是,作为未治疗过的患者的一线治疗药物,这部分患者占了慢性HBV感染的大部分。核苷和核苷类似物的难题是长期应用所致的耐药性。研究表明,早期控制HBV DNA的水平可降低耐药性的发生率。阿德福韦酯治疗5年以上的耐药率在HBeAg阳性的患者中为20%,在HBeAg阴性的患者中为29%。所以可以推测,替诺福韦的耐药率会更低,因为其抑制病毒的疗效更强。

  最后,替诺福韦在联合治疗方面也有前景。在HBeAg阴性的患者中,长期核苷和核苷类似物治疗是标准的治疗方案。但是,在HBeAg阳性的患者中,大多数治疗指南都建议在HBeAg转换稳定后中断治疗,最好将HBV DNA控制到PCR可检测到的水平之下。但是,至少有一项研究表明,对于HBeAg阳性的患者,在HBeAg转换后持续给予药物治疗,哪怕是用疗效相对较弱的拉米夫定,与中断治疗相比,也能够更好的持续抑制HBV DNA的水平,并减少ALT反跳。无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者,长期进行治疗持续抑制病毒,极有可能是未来治疗的新趋势。耐药问题仍是主要的难题。虽然大多数研究表明联合治疗没有额外的抗病毒疗效,但是联合用药能够减少耐药的发生。理想的联合治疗方案应该包括一个核苷类似物,比如拉米夫定或汰比夫定(telbivudine),与一个核苷酸类似物(比如阿德福韦酯或替诺福韦)。但是,如果能够证明替诺福韦的长期耐药率是极低的,比如与恩替卡韦类似,对于之前未治疗过的患者5年耐药率为1.2%,那么未来用替诺福韦或恩替卡韦单药进行治疗也是一个可能的选择。
(资料来源N Engl J Med,2008,359:2488-2491.编译 海燕)

Tags:替诺福韦,目标,方案,tenofovir,新药  
责任编辑:战胜乙肝网

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