北京地坛医院 谢尧
自1957年发现干扰素以来,不同剂型干扰素特别是聚乙二醇干扰素的开发和临床应用研究不断深入,干扰素治疗慢性乙肝取得了巨大进展。
干扰素治疗慢性乙肝疗效的影响因素
干扰素(IFN)用于治疗慢性乙肝已20年,大量临床试验对治疗的有效性、影响因素等多个方面进行研究,为IFN安全有效地应用于临床提供了依据。
IFN治疗慢性乙肝的疗效受许多因素影响。其中,较为重要的有乙肝病毒(HBV)基因型、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、肝脏组织学炎症程度及药物剂型和疗程等。
ALT水平及肝脏炎症程度
患者的ALT水平较高,往往意味着较重的肝脏组织炎症,也提示患者具有较强的对HBV免疫清除能力,从而对IFN治疗有较好的应答。但是,低水平或正常水平的ALT并不一定意味着肝脏组织炎症较轻或无炎症存在。
由于ALT升高往往表现为间歇性或波动性变化,如果排除其他如高血脂、饮食和休息等因素对ALT水平的影响,成年男性的正常ALT水平应为30 IU/L以下,女性为19 IU/L以下。Terrault等学者的研究显示,在HBV DNA高水平而ALT低于2倍正常上限的患者中,多达75%的患者伴有肝脏炎症坏死(Knodell评分≥7),17%有进展期肝纤维化(Ishak评分≥4)。
因此,对于年龄大于40岁,ALT低于2倍正常上限,有肝癌家族史的HBeAg阳性患者,应当进行肝脏组织学检查。对HBeAg阴性患者,如果HBV DNA载量大于104 copies/ml,也应接受肝脏组织学检查,对肝脏组织存在中度炎症的患者,可进行IFN抗病毒治疗。
HBV基因型
Bonino等的研究显示,感染基因B型和C型HBV的慢性乙肝患者接受聚乙二醇(PEG)IFNα-2a治疗,HBeAg阴性者的联合应答率(HBV DNA降低至104copies/ml以下且ALT恢复正常)显著高于基因D型,也高于基因A型。由于我国人群感染的HBV多为基因B和C型,PEG IFNα-2a治疗慢性乙肝研究结果显示,中国HBeAg阴性患者的持久病毒应答率为51%,显著高于欧美患者(29%)。
Flink等研究显示,PEG IFNα-2b治疗慢性乙肝52周后,感染基因A型HBV的患者的HBeAg转阴率和HBsAg血清转换率均显著高于基因C和D型。
药物剂型和疗程
研究证实,PEG IFNα-2a的疗效优于普通IFN。患者接受PEG IFNα-2a治疗24周后,随访结果提示联合应答率为24%,而IFNα-2a的为12%(P=0.036),因此在《2007年美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南》和《2006年慢性乙肝治疗规范》中,均建议将PEG IFN与阿德福韦酯、恩替卡韦列为一线治疗药物。
无论是PEG IFN还是普通IFN,其疗效与疗程和IFN使用总量相关,且在一定程度上,治疗疗程比IFN使用剂量更重要。
获得免疫控制决定干扰素的治疗终点
免疫控制是IFN抗HBV治疗主要的目的。患者通过获得免疫控制,可以在停止IFN治疗后仍保持对病毒复制的长期抑制。IFN抗HBV的治疗终点有主次之分。HBV DNA下降至可检测水平以下为次要终点。HBeAg或HBsAg转阴和血清学转换是主要治疗终点。
在整个治疗过程中,只有HBeAg或HBsAg转阴和血清学转换,可以反映病毒感染细胞的清除,提示患者获得HBV特异性免疫控制能力。发生HBeAg或HBsAg应答者往往亦发生HBV DNA转阴。
HBsAg血清学转换为更高目标
Chen等研究者对台湾3851例HBsAg阳性患者进行了长达13年的队列研究。在HBeAg阴性患者组(包括HBeAg阴性肝炎和非肝炎活动者)中,以HBV DNA载量≤103 copies/ml的危险度为1,对HBV DNA载量与肝硬化发生的相关性进行评价,则HBV DNA载量≤103 copies/ml、104 copies/ml和≥105 copies/ml患者肝硬化发生的危险分别为1.0、1.9和4.9。在HBeAg阳性组(包括HBeAg阳性肝炎和非肝炎活动者)中,HBV DNA载量≤103 copies/ml、104 copies/ml和≥105 copies/ml患者的肝硬化发生的危险分别为2.6、6.2和8.6。
一项荟萃分析显示,患者一旦获得HBeAg血清学转换,停止治疗后的4~8年仍有80%~90%的患者可维持应答,因此对HBeAg阳性慢性乙肝,治疗的主要终点是HBeAg血清学转换。
在PEG IFN用于治疗慢性乙肝之前,HBsAg转阴或血清学转换率非常低,因此多数患者不追求此目标。一项应用PEG IFNα-2a治疗慢性乙肝的研究显示,对于HBeAg阴性患者,在PEG IFNα-2a治疗1年后的第3年,约8%患者出现HBsAg转阴。HBeAg阳性患者接受PEG IFNα-2a治疗,在获得HBeAg血清学转换后继续治疗6个月,则17%~20%患者发生HBsAg血清学转换。
达到HBsAg转阴或血清学转换,可使慢性乙肝的临床问题得到较彻底解决,因此,HBsAg血清学转换应当是治疗所追求的更高的目标。
HBeAg或HBsAg定量预测疗程
由于慢性乙肝患者在接受IFN治疗过程中,病毒感染肝细胞的清除速度和半衰期差异较大,发生HBeAg和HBsAg转阴或血清学转换所需要治疗的疗程亦存在差异,因此,临床应当根据是否达到治疗终点来确定疗程。
在治疗过程中可以HBeAg或HBsAg定量(或相对定量)预测和确定疗程。在PEG IFNα-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者时,26例HBsAg定量下降幅度>100 IU/ml者中的11例(42.3%)患者在3年时HBsAg转阴。而172例HBsAg 水平下降<100 IU/ml的患者中仅5例患者(2.9%)HBsAg转阴。在治疗过程中,对患者的HBeAg和HBsAg的定量进行检测,观察其动态变化,对患者是否能获得免疫控制有重要意义。
综上所述,在慢性乙型肝炎患者的IFN抗病毒治疗中,HBeAg血清学转换和在此基础上出现的HBsAg转阴或血清学转换,获得持久的免疫控制是IFN抗HBV治疗追求的更高目标。
专家寄语
干扰素对慢性乙肝病毒具有直接抗病毒作用和通过免疫调节提高特异性细胞免疫功能的间接作用,其中免疫调节所获得的持久免疫控制是干扰素疗效维持的关键因素。
随着临床研究的深入,根据患者血清HBeAg阳性与否,慢性乙肝可分为HBeAg阳性和阴性两种,两者的抗病毒治疗终点有所不同。HBeAg阳性慢性乙肝患者的主要治疗终点为HBeAg血清学转换,HBeAg阴性患者为HBV DNA的持续抑制,无论患者HBeAg阳性还是阴性,治疗的最高目标为HBsAg转阴或血清学转换。
用普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙肝,疗程达48周则可获得30%~40%的HBeAg血清学转换,HBeAg阴性患者在治疗过程中可获得较好的病毒应答,但是,仅不到25%患者疗效可以持久。
随着聚乙二醇干扰素在临床上的广泛应用,慢性乙肝的疗效有了提高。聚乙二醇干扰素α-2a治疗后随访3年,8%患者获得HBsAg转阴或血清学转换。
由于干扰素的疗效受多种因素影响,治疗方案要个性化,包括干扰素剂型、剂量和疗程的个性化,以获得最佳疗效。干扰素治疗的过程中,血清HBeAg和HBsAg定量的下降能反映病毒感染肝细胞的清除程度,因此,在治疗过程中进行HBeAg和HBsAg定量检测,对疗程的调整和疗效的预测具有重要作用。
北京地坛医院 徐道振
责任编辑 许倩