2007中国肝病论坛于2007年8月11日在北京举行。本次论坛由中国医院协会主办,上海罗氏制药有限公司协办。与会医生和专家共同回顾了干扰素50年来对人类健康的贡献,尤其是干扰素治疗慢性乙肝和丙肝的巨大成就。以下就丙肝相关内容进行报道。
自1989年科学家发现丙肝基因组至今,慢性丙肝的治疗发生了飞跃式的发展。目前聚乙二醇干扰素联合利巴韦林已成为慢性丙肝治疗的金标准,患者的持续病毒学应答率(SVR)从最初的13%提高到了73%。目前的研究显示,根据应答指导用药方案(RGT策略),通过进一步调整最适合的疗程、更合理的剂量以及使用新化合物,可以得到更佳的疗效。
RGT个体化治疗策略
目前对于治疗中病毒应答进行了重新定义:快速病毒学应答(RVR)指在4周时HCV RNA转阴(检测低限<50 IU/ml)。早期病毒学应答(EVR)指12周时,HCV RNA转阴或者相对于治疗前基线值下降≥2 log10。EVR又分为完全EVR(cEVR)和部分EVR(pEVR),cEVR指在12周时HCV RNA转阴,pEVR是在12周时HCV RNA仍检测阳性,但是下降>2 log10。未获得早期病毒学应答(Non-EVR)指12周时,HCV RNA相对于治疗前基线值下降<2 log10值。
很多研究表明,对于基因1型患者,采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)和利巴韦林治疗48周,若获得RVR,48周的疗效令人满意,SVR率可达87%;若取得cEVR,48周疗效SVR亦可达68%;但仅获得pEVR以及未获得EVR患者,48周SVR率仅为27%和5%。因此对于pEVR以及未获得EVR患者仍需探讨最佳的治疗方案。
对于pEVR患者,需要延长治疗疗程:3项针对1338例丙肝患者的研究观察了派罗欣+利巴韦林 48周相对于72周疗程的疗效。对12周时取得pEVR的患者,采用延长治疗方案能够提高SVR(48周和72周疗程的SVR分别为16%对44%、33%对46%以及52%对69%);同样延长疗程也能显著降低复发率,48周和72周治疗的复发率分别为48%对26%、32%对18%以及29%对21%。
对于未获得EVR患者,需要加大剂量:一项针对聚乙二醇干扰素 α-2b治疗无应答患者采用派罗欣360 μg相对于派罗欣180 μg诱导治疗的REPEAT研究结果显示,大剂量诱导治疗方案对HCV RNA的抑制显著优于标准治疗方案(病毒载量下降≥2 log10比例分别为62%对45%,图1)。另一项针对难治性丙肝人群采用派罗欣180 μg或270 μg联合利巴韦林1200 mg或1600 mg 进行为期48周的治疗。研究结果显示,派罗欣270 μg联合利巴韦林1600 mg获得最高的SVR(47%)。
对于未获得EVR患者,使用新的化合物:Reesink等针对未接受治疗的基因1型 患者,分别采用派罗欣、750 mg VX-950 TID 单独以及联合治疗,检测HCV RNA 水平发现,派罗欣联合VX-950导致病毒载量迅速降低,其中有6 至 8 例患者在14天内检测不到HCV RNA水平,且病毒不回升。
综上所述,中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案,RGT治疗策略有助于患者采用最优化的治疗方案,达到最理想的治疗效果(图2):对cEVR患者可以维持现有疗程;对pEVR患者可以延长疗程;对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物,从而提高疗效。
中国丙肝检测现状和临床应用
通过监测HCV RNA动态变化,可以掌握患者对治疗的病毒学应答情况、病毒和受感染细胞的代谢状况,人群中对治疗方案发生耐药的比例,并为临床实施RGT治疗策略指明方向。
美国FDA批准的HCV RNA筛检试剂检测限为50~100 IU/ml,因此国外HCV RNA的检出率>95%。而采用国内实时荧光PCR试剂,检测下限高达 1000 cp/ml,远高于50 IU/ml。试剂检测限的提高,在治疗过程中会影响RVR和EVR的准确性,导致过早地乐观评价,误导治疗方案,从而影响最终治疗效果;在随访过程中,也会延迟复发或突破的检出时间,误导临床评价;同时对部分难治型患者的整个治疗过程可能作出错误的评估。
因此,在检测试剂不够理想的情况下,HCV RNA的动态下降趋势比单节点的检测数据更具有临床实际参考价值;同时尽量使用灵敏度和稳定性优良的试剂,参考RGT策略推行个体化治疗,治疗早期应维持足量用药,尽量避免复发,必要时延长疗程或增加剂量。
丙型肝炎治疗的影响因素
影响持续病毒学应答(SVR)的主要病毒学因素及宿主因素包括HCV RNA基因型、基线病毒载量、脂肪代谢紊乱以及肝脏病理损伤程度。其中,基因型是治疗应答最重要的预测指标;此外,治疗过程中,0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具,因此应动态监控,以便进行更合理的个体化治疗。
慢性丙型肝炎患者患糖尿病的危险性明显超过普通人群,容易发生脂肪代谢紊乱而诱发肝脂肪变性;同时肝脂肪变性后发生肝脏纤维化或肝硬化的可能性增加,此时患者对于抗病毒药物治疗的SVR减低。故若患者伴有上述病变,应重视可控制因素(如肝脂肪变性、胰岛素抵抗),在抗病毒治疗的同时主动采用药物干预。
追求利巴韦林在丙肝中疗效与安全性的最佳平衡
聚乙二醇化干扰素+利巴韦林联合用药由于可以达到早期病毒学应答、治疗期间维持HCV RNA阴性以及疗程结束后降低复发率,因而可以达到较为理想的SVR率,利巴韦林在慢性丙肝治疗中决不是可有可无,而是起到至关重要的作用。 随着对利巴韦林重要性认识的加深,越来越多的专家指出,提高难治性丙肝患者的疗效不但需要增加聚乙二醇干扰素的剂量,而且需要提高利巴韦林的剂量。
多项研究表明,在丙肝的整个联合治疗过程中,利巴韦林的起始剂量越高,基因1型患者的SVR率越高;治疗中利巴韦林的总体暴露剂量越高,获得的SVR率越高。利巴韦林总体暴露剂量影响疗效,提示由于不良反应需要减低利巴韦林剂量时,应逐步降低剂量(如200 mg/d),且尽量避免中断利巴韦林治疗。当在派罗欣与利巴韦林联合治疗48周的疗程中,24周时不停用利巴韦林与停用相比,可以获得更高的SVR率(68%对53%);同时不停用利巴韦林还可以预防突破和复发。
由此可见,取得丙肝治疗成功的三个关键步骤分别为:初始治疗时采用利巴韦林标准剂量;疗程中尽可能维持利巴韦林标准剂量;坚持使用利巴韦林,直至疗程结束,避免利巴韦林停药。
利巴韦林的不良反应主要是溶血性贫血,因此治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白。积极对抗利巴韦林引起的贫血副作用,维持利巴韦林的用药剂量,可以提高联合治疗方案的疗效。
IDEAL研究目的是比较聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)联合利巴韦林和派罗欣联合利巴韦林方案治疗慢性丙肝的疗效。其中,聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)组利巴韦林的剂量调整每次为200 mg,而派罗欣组剂量调整每次为600 mg,直至停药。显而易见,该试验设计用药方案不利于派罗欣,其结果不能体现真正的Head-to-Head临床研究。对于在同一试验中不同的给药方案,该试验的主要研究者之一McHutchison在2005年1月7日接受路透社采访时曾经如此评论:“利巴韦林对于病毒抑制非常重要,该试验设计使聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)治疗组可能接受更大剂量的利巴韦林,进而将直接影响试验结果,导致试验结果向有利于聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)的方向偏斜。”
因此,为充分发挥利巴韦林在慢性丙肝治疗过程中的重要作用,在整个疗程中有必要维持足够的利巴韦林药物水平,同时密切监测、及时处理不良反应,以获得利巴韦林在疗效和安全性间的平衡。发生不良反应时小剂量递减,尽量避免停药。
结 语
慢性丙肝的治疗方案在不断地进步和改善,未来的临床治疗方案将以聚乙二醇干扰素为治疗平台,以RGT(治疗后病毒应答指导用药)为原则,个体化制订用药剂量和疗程,从而最大程度地提高联合治疗的疗效。
小菲 整理