宁波大学医学院附属医院肝病科教授、浙江省医学会肝病学分会副主委王德扬
随着国内外对乙肝及防治研究的不断进展，人们越来越清楚认识到慢性乙肝是一种具有潜在进展性的肝脏疾病，若不进行及时合理治疗，部分病人将发展为肝硬化，甚至肝癌。其中，近年来特别认识到，乙肝病毒的复制及程度，是与疾病情进展最为重要的独立危险因素。也就是说，经过血液检测，凡是直接反映乙肝病毒复制的HBV DNA浓度越高的，发展为肝硬化、肝癌的比例也越高。所以国内外的乙肝防治指南都明确指出，在慢性乙肝综合治疗中，抗病毒治疗是关键。我国《指南》强调，“ 只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗 。”
在《指南》的推动下，我国慢性乙肝治疗开始步入抗病毒治的新时代，并巳使成千上万的慢性乙肝患者受益。但是，由于种种原因，抗病毒治疗普遍还不够规范化，更没有达到最优化，从而使抗病毒治疗的疗效大打折扣，这是必须引起高度重视的问题。
针对当前存在的问题、国内外近年总结的新经验，以及我们的临床实践体会，在此特就如何优化慢性乙肝治疗强调以下几点：
第一，选好病人，把握好治疗“起点”。.并不是所有慢性乙肝病人都需要抗病毒治疗，也不是所有慢性乙肝患者都适合抗病毒治疗，这一点非常重要。而目前发现，有的医疗单位，有的医务人员任意扩大治疗对象，将肝功能一直正常又未做肝组织学检查的慢性乙肝病毒携带者盲目进行抗病毒治疗，结果往往难以奏效；更有对乙肝病毒复制标记物阴性或低浓度的非活动性乙肝表面抗原携带者也进行完全不必要的抗病毒治疗，让他们白白浪费大量钱财，又增加痛苦和心理负担。这种情况，在我们专家门诊和会诊中屡见不鲜。作为经治的医务人员，面对就医心切的病人（实际很多并非乙肝患者而是携带者），如果连最起码的是否需要治疗或是否适合治疗都弄不清楚，你怎么可以随意下药？要是明知不需治或不适合治而是为了赚钱而故意进行不该治的无效治疗，实质是把乙肝当作摇钱树，则更是丧失医德，难免有人说这种医生是“黑心医生”。众所周知，抗病毒需长期治疗，费用不低，对多数病人来说是个较重的负担。因此，医生和病人都应按照我国《指南》规定，慎重选定治疗对象。目前国内外一致公认和我国《指南》明确规定的抗病毒治疗适应证，主要是2条：一是HBV DNA 105拷贝/ml（HBeAg阴性者为 104拷贝/ml）；二是丙氨酸转移酶（ALT） 正常值2倍或肝组织学检查有明显炎症坏死。掌握好这2条适应证，也就是选准了目前最需要治又最适合治的对象，这是优化乙肝治疗的一条基本原则。
第二， 选好药物，实施规范化、个体化治疗。目前市场上被称抗乙肝病毒的药物越来越多，特别是大量虚假广告和不实宣传，使得不少医生和众多病人分不清那些是有效的药物，那些是无效的或不肯定的药物，因而都被弄得无所适重。我们所见病人中不乏有用完全无效 甚至是假药的，有些本是十分普通的护肝中成药，而被乔装为特效的抗病毒药，并以离奇的高价卖给病人或携带者进行所谓抗病毒治疗。治疗当然是无效的，且花去了一大笔冤枉钱。也有的是极力推荐一些尚不成熟的疗法，包括某些正在进行临床试验的，如治疗性乙肝疫苗等，按规定是不可以任意扩大试验范围，也不应收费，但却通过某些不正当渠道的供应，使病人既承担了被试验，又承担了费用。这此都是不负责任的态度。 所以凡有责任性的医生和有理智的病人，均应充分了解目前国内外抗乙肝有效药物进展的正确信息，这些信息最可靠的是来自国内外权威学术组织颁发的乙肝防治指南或相关的指导性文件，它们大多有医学研究中最有充分说服力的科学证据，即循证医学证据，又集中了众多主流专家的集体智慧。因此是指导我们直接为病人服务的临床医生进行不断更新知识的最好教材。目前这些信息大多可以在一些正规的肝病防网站中查徇到，例如“战胜乙肝网”（hbver.com）就是个很有权威性可以充分信赖的公益网站。目前被国内外正宗权威学术部门和主流专家公认并一致推荐、又经过国家药监局正式批准的抗乙肝病毒治疗的药物只有两类六种，这就是干扰素类药的普通干扰素和长效干扰素（聚乙二醇干扰素）（派罗欣、佩乐能），核苷类似物药的拉米夫定（贺普丁）、阿德福韦酯（贺维力、名正、代丁）、恩替卡韦（博路定）和替比夫定（素比伏）。这两类六种药各有特点，例如干扰素类，总体上看优点是疗程相对固定（一般6个月至1年），HBeAg血清转换率（即HBeAg转阴性、抗HBe转阳性）较高，疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是需要注射给药，不良反应（如发热、一过性骨髓抑制造成白细胞下降等），不适于肝功能失代偿者。但长效干扰素的疗效优于普通干扰素，注射减至每周1次（普通干扰素需隔日1针）。核苷（酸）类似物的共同优点是口服给药（一般每天1片，非常方便），抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者；缺点是疗程相对不国定（一般要2年以上），HBeAg血清转阴率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可能出现病情恶化。其中拉米夫定应用最早，经验也最丰富，巳被纳入医保用药，但耐药变异率列居首位。阿德福韦酯对拉米夫定耐药者有特效，但对初治病例起效较慢，不易耐药，适合长期治疗。其中国产名正、代丁价格低，更适合中低收入人群患者的长期治疗。替比夫定是新上市药，抗病毒效果优于拉米夫定，耐药变异率低于拉米夫定，又可能有较高的HBeAg血清转换率，但价格也高于拉米夫定。恩替卡韦是现有核苷类似物中抑制病毒力强、而耐药变异率最低（初治病例4年低于1。/。）的药物，但价格也是最贵的，更适合有经济条件者长期治疗。总之，这两类六种药都是一线治疗药，只要我们全面了解它的优点、缺点，针对病人的病情（病毒载量、转氨酶水平）、条件（经济、医保）和个人意愿，在充分与患者沟通的情况下 合理应用其中任何一种药物，都应属于正确的选择。
第三， 把 好拐点，适时调整治疗策略。现在医学界提出了一个“乙肝治疗线路图”的观念，主要是把病人抗病毒治疗半年(24周)时的病毒DNA水平作为决策点，来预测治疗一年和两年时的效果。如果治疗半年时病毒载量越低，则一年和两年时疗效就越好，出现耐药的可能性较小；如果治疗半年时病毒载量不能降到低水平，则表示现有的治疗方案并不理想，可以考虑调整治疗策略。因此，不论开始治疗选择何种方案，一旦实施后都要注意做到及时监察，特别是HBVDNA的下降速度和幅度，下降速度越快，幅度越大，抑制病毒效果就越好，耐药变异机会会更少。经治医生和病人都要重视这个决定预后的决策点，通常称为“拐点”。从而使我们对治疗更加心中有底。
乙肝治疗线路图
第 四，警惕耐药，早发现、早处理。接受核苷类似物长期治疗的病人都有发生病毒耐药变异的可能，并随用药时间的延长而增加比例。但不同药物产生耐药变异概率和时间有较大差异，例如应用拉米夫定治疗的患者中发生耐药变异率较高，时间也可能较早。特别是治疗过程中HBVDNA下降迟缓的患者往往会较早较多发生耐药变异，更应密切观察。可通过HBVDNA定期复检而早期发现病毒反弹，即病毒载量下降后重新回升，便是发生耐药变异的苗头。此时有条件的就应进行病毒耐药变异的相关检测，并及时调整继续治疗方案，采取控制病毒耐药的相应处理。对拉米夫定耐药，可首选加用阿德福韦进行长期联合治疗或联合治疗显效后单用阿德福韦继续治疗；也可改用恩替卡韦治疗，但需要加大剂量至1mg（2片）/日，但由于患者巳存在有拉米夫定耐药毒株，故发生恩替卡韦耐药的发生明显增加。对阿德福韦耐药，可加用拉米夫定或改用恩替卡韦。对恩替卡韦耐药，可改用或加用阿德福韦。对替比夫定耐药，可加用阿德福韦或改用恩替卡韦。总之，随着核苷类药物不断增多，使用这类药物的患者数激增，耐药变异的预防，特别是早发现、早处理至为重要。根据我们的临床实践体会，长期治疗中耐药变异难免出现，但巳不像过去那幺可怕，只要密切监察，并正确及时处理，多能达到预期疗效。令人经常担忧的是少数病人，为了省钱省时，自己到药店购药，几个月甚至半年、一年以上不复查，直到出现病情恶化才急于就诊，一复查才发现，不仅病毒指标反弹回升，而且肝功能反跳加重，这时再调整治疗，难度加大，化费也肯定增加。这些教训，一定要吸取。
第五，坚持治疗，用足疗程，把握“终点”。临床研究和实践表明，慢性乙肝的抗病毒治疗，如同治疗高血压、糖尿病一样，需要长期治疗，才能最大限度持久抑制乙肝病毒复制，从而达到控制疾病进展、预防发生肝硬化和肝癌的目标。所以对每一位接受抗病毒治疗的病人，都要作出长期治疗的打算，干扰素治疗至少6个月，一般需要1年；核苷类药治疗，至少需要2年以上，特别是HBeAg阴性的，大多要更长期的治疗。治疗千万不可任中断，即使外出开会、旅游也要带足药物，按时服药。我们屡见一些病人，因种种原因，中途擅自仃药，或疗程不足提前终止治疗，结果造成复发甚至病情恶化。对治疗“终点”，国内外巳有共识，基本要求是达到HBV DNA消失、肝功能复常后再巩固治疗1年以上，最好同时达到HBsAg阴转，疗效可能更持久。