上海第二军医大学附属长征医院缪晓辉教授从合理选择核苷类似物谈起,同与会者探讨如何降低抗乙肝病毒治疗失败风险。
导致慢性乙肝抗病毒治疗失败的原因主要包括药物选择不当,药物治疗方案不合理,患者因素以及病毒因素。其中核苷类似物治疗失败的原因中需要重视以下三点:①原发(初始)治疗失败;②病毒发生耐药突变;③初始治疗方案(用药选择)欠妥。因此,应针对病因采取预防或补救措施。
合理选择初始用药
“良好的开端是成功的一半,”治病如此,抗乙肝病毒治疗亦如此。如果说如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一门艺术,那么最初的合理选药则是艺术的开端。药物选择不同,临床结局可能不同。临床研究表明,快速强效抑制病毒可以减少耐药发生。
选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者,70%的患者5年内发生基因型耐药,且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降,如对拉米夫定耐药患者换用恩替卡韦,由于ETV耐药发生的病毒学突破4年累计发生率达39%。因此除了用于在化疗或妊娠过程中需进行短期抗病毒预防治疗的患者,目前对初治患者应慎重选择拉米夫定单药治疗,但其可作为HBV/HIV共感染患者治疗HIV药物的组成部分。
选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者,治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答,因此首选宜慎重,但可作为需联合治疗患者用药的一种选择。
选择恩替卡韦治疗核苷初治患者4年,因耐药发生病毒学反弹的患者比例<1%,达到HBV DNA <300 copies/ml的患者比例>90%。将ETV与ADV进行直接对比的E.A.R.L.Y研究48周结果显示,ETV组HBV DNA降低幅度大于ADV组,早在治疗10天时,ETV即表现出显著优于ADV的抗病毒活性。在目前被批准的抗病毒药物中,非头对头研究表明,ETV在抑制HBV DNA(图1)、ALT复常、组织学改善以及HBeAg血清转换方面均有良好表现。恩替卡韦用于拉米夫定耐药患者,剂量需要加倍,但是仍会产生耐药,耐药后处理更困难。
耐药后如何处理
出现HBV耐核苷类似物之后,处理上面临的问题是:加药还是换药?加什么药?如何加?换什么药?这是目前的研究热点和难点。需要遵循以下几个原则:①不可轻易停药,尤其是对拉米夫定耐药、肝脏病变已经比较严重的患者;②合并使用具有不同耐药位点的其他核苷类似物;③换用具有不同变异位点的强效核苷类似物,如恩替卡韦;④严密观察发生耐药患者的各种情况,包括病情变化和各种检验指标的复查。
由于HBV对核苷类似物的耐药是一个循序渐进的过程,往往遵循“基因型耐药→表型耐药→临床耐药”这一规律,因此,要根据这一规律的“时间节点”、根据各种核苷类似物自身特点并通过有效的监测手段,尽可能在发生病毒学反弹之前发现耐药,进而尽早采取相应措施。有鉴于此,尽快建立敏感、特异、快捷和经济的耐药变异位点检测技术实属必要和迫切。
此外,在合理用药的基础上,提高接受治疗患者的依从性;对联合用药、序贯用药等旨在降低治疗失败风险的各种疗法开展基础和临床研究,以寻求解决最大限度降低耐药的预防和处置对策。