乙肝病毒变异特性可能导致拉米夫定耐药

　　什么是病毒变异
　　
　　近年来，由于拉米夫定大量用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，有关乙型肝炎病毒变异的问题越来越受到广大医生和患者的重视。其实，病毒基因变异在自然界中广泛存在，也可在人工诱导下产生，是病毒遗传进化的基本因素。正如人和人之间有许多不同之处，几乎所有病毒株之间也都可能存在差异，即使在同一病人体内也可以分离出基因特性有所不同的毒株。这些差异的积累使病毒分为不同基因型或亚型，我们通常所说的病毒变异是指基因型以外的改变，所谓病毒变异是相对而言的。病毒基因变异有其重要的生物学意义，它可以使病毒逃避自然发生或接种疫苗后产生的免疫压力、产生对药物的耐药性、改变发病机制等，当然，不利于病毒生存的变异很快会被自然淘汰而消失。
　　
　　乙肝病毒怎么变了
　　
　　乙型肝炎病毒由于其本身的特点而较容易发生变异，在慢性感染过程中，变异可自发或在治疗后发生。据报道该病毒的每一个基因和每一种病毒蛋白都可发生突变，使其感染后临床表现多样化、临床经过复杂化，以及治疗困难化。目前已经发现的比较重要的变异有以下几种：一是可以造成乙肝疫苗接种失败的变异，二是可以导致“小三阳”慢性乙肝的变异，三是可以对抗病毒治疗产生耐药的变异，后者主要发生在药物与病毒结合的位置，当病毒基因发生变异时，这些结合位点的空间结构发生改变，药物与病毒的结合能力下降，因而导致病毒耐药。
　　
　　拉米夫定耐药怎么办
　　
　　拉米夫定是一种有效的治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物，能使患者血液中的病毒含量显著下降、谷丙转氨酶迅速恢复正常、肝脏组织学改善。但是，随着治疗时间的延长，部分患者可出现病毒YMDD变异。所谓YMDD是病毒自身的一个重要成分的关键部位，也是拉米夫定抑制乙型肝炎病毒复制的作用位点，所以它的序列的变化可以导致病毒对拉米夫定产生抵抗。国内外多中心临床研究显示，治疗1年时16%～32%的患者发生耐药变异，治疗4年时可达70%。对患者治疗前后血清中的病毒株序列分析发现，YMDD变异株在拉米夫定治疗前的血清中已经存在，但是相对而言，变异株的量较少。在服用拉米夫定后，其他病毒株受到抑制，而部分患者血清中的YMDD变异株却逐渐增多，这时患者可出现血液中病毒含量再次升高，部分人可伴有谷丙转氨酶的反跳。
　　
　　目前欧洲和美国肝病学会对拉米夫定耐药后的推荐处理方法如下：
　　
　　一是如果病毒载量和谷丙转氨酶水平低于治疗前，则继续服用拉米夫定；二是无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗；三是改用阿德福韦治疗或联合阿德福韦治疗。出现耐药变异后伴有病情加重时，建议在加强综合治疗措施的同时，采取积极有效的方法，如改用或联合阿德福韦治疗。对于拉米夫定治疗过程中发生耐药变异的病人，需密切观察，警惕停药后病情急性加重。