慢性乙型肝炎治疗进展——关于抗HBV药物的选择、优化和争议
上海市静安区中心医院 姚光弼
近十几年来,慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)的治疗取得了显著进展,新药层出不穷,人们对各种药物的优缺点也有了深入的了解,但仍有不少问题有待进一步研究。在本次沪港国际肝病会议上,全球顶级学者、研究者、肝病专科和感染科医生共聚一堂,探讨了慢乙肝治疗的现况和前景。
慢乙肝为乙肝病毒(HBV)在人体的慢性感染状态,鉴于其生物学特性,需较长期应用抗HBV药物,以持续抑制HBV的复制,获得临床疗效。目前已批准的抗HBV药物可分为:①干扰素(IFN):普通IFN和聚乙二醇干扰素(PegIFN)。IFN通过间接抗病毒和免疫调节作用,抑制HBV和丙肝病毒(HCV)。②核苷(酸)类似物:拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦。正在研究中的核苷(酸)类似物还有替比夫定、恩曲他滨(entricitabine)、替诺福韦(tenofovir)和克立夫定(clevudine)等。核苷(酸)类似物在肝细胞内磷酸激酶作用下,形成三磷酸代谢物,抑制HBV的逆转录酶和DNA聚合酶,但是核苷(酸)类似物不能消除肝细胞内HBV的cccDNA,停药后可复发,不能根除HBV感染。由于这两类药物的作用机制不同,临床的选择和疗效也不同。
抗HBV药物的新证据
1. 聚乙二醇干扰素(PegIFN)
PegIFN目前有PegIFNα-2a和PegIFNα-2b两种制剂,前者已于去年5月被批准在国内上市。与普通IFN相比,其半衰期长,肝内浓度高,因而有较高的生物活性。
PegIFNα-2a对HBeAg(+)慢乙肝的疗效已经肯定,廖家杰等对238例停药12个月后的病人进行随访发现,凡治疗结束时达到HBeAg/抗HBe血清转换者,停药12个月后81%仍维持疗效(血清转换),而治疗1年未达到血清转换者,停药后有13%继续出现血清转换,表明PegIFNα-2a具有后作用。在治疗期间监测HBeAg具有预测治疗应答的价值,24周时HBeAg降至≤10 IU/ml者,血清转换率可达52%。亚洲病人的疗效与欧美病人相当,HBV基因B型和C型者的应答率无差别。Marcellin等观察了PegIFNα-2a对亚洲HBeAg(-)慢乙肝病人的长期疗效,发现在停药6~12个月时,病毒应答率>40%,凡在停药6个月时达到病毒和生化应答者,停药12个月后仍有80%的病人持续应答。
2. 恩替卡韦
有学者报告了在中国进行的关于恩替卡韦的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验结果,共纳入876例病人,其结果与全球2000余例的结果相当,显示恩替卡韦明显抑制HBV的活力,优于拉米夫定和阿德福韦。519例初治病人随机接受恩替卡韦(0.5 mg/d)和拉米夫定(100 mg/d)治疗48周后,两组HBV DNA分别降低5.90 拷贝/ml和4.33 拷贝/ml,HBV阴转率(<300 拷贝/ml)分别为76%和43%,丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率分别为90%和78%,但两组HBeAg/抗HBe血清转换率无差别。恩替卡韦治疗145例拉米夫定失效病人,48周时HBV DNA降低5.08 拷贝/ml,27%的病人HBV DNA<300拷贝/ml,ALT复常率为85%。
Iloeje等根据中国的Ⅲ期临床试验结果应用数学模型预测治疗10年后并发肝硬化和肝癌的发生率,发现恩替卡韦组为4.7%和1.9%,拉米夫定组为13.2%和7.1%。台湾和香港学者报告,恩替卡韦治疗2年的抗病毒效果优于拉米夫定,初治病人HBV DNA<300拷贝/ml者达到80%,对代偿性肝硬化病人的组织学改善也较佳。Colonno等报告,初治病人和拉米夫定无效病人接受恩替卡韦治疗2年,耐药性分别为0和9%。
3. 阿德福韦
曾民德等报告了在我国进行的阿德福韦Ⅱ~Ⅲ期临床试验结果,显示在2年结束时,HBV DNA降低4.7~5.3 拷贝/ml,HBV DNA阴转率为41%~45%,血清转换率为14%~22%,ALT复常率为70%~74%,1%发生耐药。Sun等通过汇总分析评估了阿德福韦和拉米夫定的疗效,发现二者对HBeAg转阴和血清转换无差别,阿德福韦对ALT复常较优。Liu等报告,病人发生拉米夫定耐药而病情恶化时,阿德福韦与拉米夫定联合应用时间需大于2个月以上。
4. 其他类型的核苷(酸)类似物
替比夫定:以亚洲占多数的全球研究表明其有明显的抑制病毒复制的效果,HBeAg阳性病人HBV DNA 降低5.79~6.77拷贝/ml,HBV DNA阴转率为48%~56%;HBeAg阴性病人HBV DNA降低4.90~5.55拷贝/ml,HBV DNA阴转率为81%~94%。
克立夫定:韩国Chung等报告了克立夫定治疗1年的效果。剂量为开始30 mg/d,24周后改为10 mg/d。结果显示,48周时,84%的病人HBV DNA<4700 拷贝/ml,68%的病人<300拷贝/ml,20%的病人HBeAg转阴。
Pradefovir:是阿德福韦酯的原药,主要在肝内被CYP3A4代谢,因而肾脏内浓度低,肾毒性低,Ⅱ期临床试验表明,其较阿德福韦有更大的抗HBV活性。
抗HBV药物的选择和优化方案
现在已有多种抗HBV药物可供选择,应合理应用,达到优化给药。本次肝病会议对有争议和需要进一步探讨的问题组织了“正方”和“反方” 辩论的论坛,与会者深受启发。争论的问题包括:①ALT正常的慢乙肝病人是否接受抗病毒治疗;②核苷(酸)类似物是否可作为第一线药物;③联合疗法是否比单一药物更优;④HBV基因型与疗效的关系;⑤HBeAg血清转换或HBsAg血清转换,何者作为治疗终点。
通过辩论,与会者对慢乙肝的治疗有了进一步认识,并形成了一些共识:
①目前的抗HBV药物对ALT正常的免疫耐受病人的疗效应答差,但鉴于部分(20%~30%)ALT正常的病人,肝活检可显示有一定程度的坏死、炎症和纤维,抗病毒治疗是合适的。而且,慢乙肝病人的ALT水平呈波动性,仅凭1~2次检测不足为据,应定期检查,如出现ALT增高即考虑治疗。对有ALT增高史或家族中有肝硬化或肝癌的病人更应严密观察,必要时作肝活检。
②亚太肝病研究学会和美国肝病研究学会与中华肝病学会的慢乙肝处理共识(指南)均将核苷(酸)类似物作为第一线的药物,可根据病人的具体情况,药物的特点和供应情况选用。对治疗无应答的病人,应及时调整用药。
③从理论上讲,联合用药可能优于单药治疗,但是PegIFNα-2a与拉米夫定联合应用并不优于PegIFN单药,两种核苷(酸)类似物联合并不优于单药,故如何联合应用尚有待进一步探索。
④HBV基因型与核苷(酸)类似物或IFN的疗效无明显相关性。
⑤HBsAg血清转换是一个较理想的终点,但无论是IFN还是核苷(酸)类似物,能达到HBsAg血清转换的仅占少数。
总之,如何选择药物并设计治疗方案,需要在全面评估病人的基础上按个体化的原则处理。
核苷(酸)类似物的耐药问题
核苷(酸)类似物长期治疗可能出现病毒变异和耐药,其发生率不同。耐药性的产生与下列因素有关:①病毒变异频率;②病毒复制的程度和速率;③药物造成的选择性压力;④变异株复制的适合度;⑤肝内复制空间的利用度。
最近的研究指出,原有拉米夫定耐药的病人应用阿德福韦,后者的变异和耐药高于初治病人。序贯应用核苷(酸)类似物可能导致对多药的耐药,所以在联合用药或序贯用药时要加以警惕。
在制定用药方案时应选择最强的核苷(酸)类似物,以迅速控制病毒复制,减少病毒变异几率。在治疗期间严密监测,如果出现有临床意义的耐药要采取挽救措施,如加用或换用另一种核苷(酸)类似物或PegIFN。
慢乙肝的治疗已取得显著成绩,但不能彻底消除HBV感染。今后应从不同角度和不同的作用靶点探索新的疗法。此外,从中药或植物药中提取的有效成分也值得关注。