上海第二军医大学长征医院 缪晓辉
中国是乙型肝炎病毒(HBV)感染大国,但在慢性乙型肝炎的治疗方面还存在不少问题。不同地区、不同医院、不同级别的医师,有时甚至是同一地区、同一医院、同级医师,对慢性HBV感染相关肝病治疗的认识都存在差距。有鉴于此,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织全国相关专家共同制定了我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》(下称《指南》)。在遵循《指南》,指导临床实践中,迫切需要正视以下问题。
改变观念,抗病毒治疗实施前提
虽然国际上乙肝治疗的相关指南或建议都认为,治疗乙肝的目标是抗HBV治疗,但这一观念在我国却境遇尴尬。2004年,中国肝炎基金会进行一项调查,在接受调查的专业医师中只有不到20%者认为抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的关键性措施。另有一项调查显示,在我国一个大都市,竟然有6%的专科医师认为抗病毒治疗的关键目标是消除黄疸。某城市的较高级别的感染科医师认为聚乙二醇化干扰素不是干扰素,只是因为这种干扰素经过了修饰,而且发明者把这个修饰的化学物质名称安排在“干扰素”三个字之前。医务人员对于抗HBV相关知识认知水平尚且如此,患者又如何能够得到正确的治疗呢?因此对相关医务人员加强教育迫在眉睫。
“一线药物”,抗病毒治疗的误区
“一线用药”的提法最初可能起源于抗结核药物或抗癌药物的选择。在乙肝治疗中,有人在选择干扰素和核苷(酸)类似药时,或者在选择不同的核苷(酸)类似药时借用了这个名词。尽管迄今仍然有人坚持所谓“一线用药”或者“优先用药”的观点,但是,国际、国内相关文献也鲜见对“分线”的评价。虽然《慢性乙肝处理亚太共识》等的确有“一线用药”的提法,但是目前大多数学者认为这种提法在抗HBV治疗的用药选择上缺乏科学性。这是因为:①近年来抗HBV药物的研发进展很快,更新、更有效、毒副作用更小、诱发耐药几率更低的药物一旦上市,很快就受到医务人员和患者的欢迎,少有“保留”的余地,这一点与抗菌药物有很大区别。②由于慢性HBV感染者个体差异很大,制定抗病毒药物治疗方案时必须有很强的针对性,统一地优先考虑某一个或某一类药物是不符合实际的。《指南》不仅仅是回避“一线用药”的提法,而且很鲜明地提供了选药“路线图”,尤其是针对核苷(酸)类似药的选用多次出现“或”的字样,其目的是希望医师能够根据病人的病情和医务人员自己的认知做出正确的判断。③出现“一线用药”的提法还有一个重要的原因就是干扰素和核苷(酸)类似物这两类抗病毒药物在作用机制上完全不同,适应证有一定差别,疗效、疗程方面也有所不同,不良反应差异较大,临床医师在选择时也有一定的偏好。笔者认为,临床医师要正确认识抗病毒药物和抗菌药物的异同点,选择抗病毒药物更需要强调药物特征和个体差异之间的平衡,而不应遵循所谓“一线”或“优先”的标准。④抗病毒药物研发的先后、上市的早晚、价格的高低和患者的依从性不能作为“定线”、“定先”的重要依据,如果必须确定主次和先后,还是应该从药物的疗效和不良反应两个方面去衡量。
抗病毒适应证,须用科学态度审视
从清除病毒的角度考虑,只要有病毒在体内复制,治疗学上就有抗病毒的适应证。但是,下述几种情况迫使我们必须重视适应证的问题:①抗病毒药物的不良反应决定了某些患者、或者在某些病期不适合使用某种抗病毒药物,这包括患者有基础疾病、肝功能损害比较严重、抗病毒药物可能会加重肝损害、有可能致畸或阻碍儿童发育、不能耐受药物的不良反应等。②病毒变异与耐药。比如,在使用某些核苷类似物后,病毒已经发生突变耐药,继续用药时就要考虑“适应证”的问题。③病毒与机体的状态,尤其是病毒的载量、丙氨酸转氨酶(ALT)水平、免疫功能状态等。
最近台湾学者报告了一项历时13年纳入近万例慢性HBV感染者HBV DNA载量与预后关系的研究。在去除了环境因素和HBsAg、HBeAg的致癌作用,甚至还除外了ALT异常可能对预后的影响之后,研究者得出了血清HBV DNA载量高是导致肝癌的独立危险因素的结论。这就提示我们,必须高度重视HBV在体内持续复制直接影响预后的问题,任何抑制病毒复制、即使不能完全清除病毒但可以降低其载量的治疗措施,就可能使患者受益。
HBV DNA水平,抗病毒治疗决定因素
循证医学研究结果表明,慢性乙型肝炎患者ALT异常,尤其是超过正常值水平2倍以上者,对各类抗病毒药物的应答率均明显高于ALT正常者。鉴于此,无论是国外的各种共识和指南,还是我国的《指南》,都明确规定了接受抗病毒药物治疗者ALT必须异常,而且处于一定范围。我国的《指南》在“抗病毒治疗的一般适应证”中作如下描述:“一般适应证包括:(1)HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);(2)ALT≥2×ULN(正常上限);如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN;(3)如ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或≥G2炎症坏死”。
一般认为,病毒载量较高、ALT水平正常或接近正常、感染HBV后仍处于免疫耐受期,那么可以预测其抗病毒效果不佳,因而尽管不是禁忌证,却“不建议抗病毒治疗”。作为指南,类似建议似乎无可非议,但是笔者认为,对ALT略高(接近基线水平)或正常、HBV DNA载量比较高的患者是否需要进行抗病毒治疗不能够一概而论。疗效低不等于没有疗效,仍然需要视患者的具体情况而定。如前所述,HBV载量是影响慢乙肝患者预后的独立危险因素,而且目前公认血清HBV DNA水平是传染性强弱的决定因素,因此,对于ALT正常、组织学炎症反应不明显但HBV DNA高载量者,医师应该推荐抗病毒治疗。对于这类特殊人群,医师不仅要态度明朗,需要告诉患者病毒载量高可能带来的后果,同时还必须把药物经济学的理论与现实问题向患者和家属阐明。
核苷(酸)类似物,儿童和妊娠妇女慎用
有人主张给16岁以下儿童甚至学龄前儿童,服用核苷酸类似物更有甚者,为了降低母婴垂直传播的危险性提倡给妊娠妇女服用核苷(酸)类似物。国内有专家在学术会议报告给幼儿使用核苷类似药是安全的,有关产品也声称对儿童安全。这些是不是缺乏慎思的行为? 我们不能忽略一个事实,核苷类似物是可以取代或嵌入基因序列的,这也是干扰乙肝病毒复制的机制之一,那么为什么不考虑此类药物有可能干扰人类基因组,包括线粒体基因的合成呢?儿童尤其是幼童处于生长发育期,基因复制处于活跃状态,一旦发生核苷类似物对正常基因核苷的取代将会造成什么后果呢?现有的临床试验是否有足够的证据(数据)表明这类药对儿童是安全的?笔者迄今不敢使用核苷类似物治疗幼年慢性乙型肝炎患者。我认为,对核苷类似物是否有可能阻碍幼儿发育、导致宫中胎儿畸形和潜在的致癌作用还需要进一步观察,因此在幼儿期使用核苷类似药物是不合适的,更不应该用于妊娠妇女。
抗病毒新药,应重视上市后评价
拉米夫定是第一个被研发、推向市场并被证实有确实的抗HBV效果的核苷类似物。已经正式上市的还有阿德福韦酯和恩替卡韦。1999年当拉米夫定进入中国市场时,临床医师以极大的热情接纳了它。后来由于HBV出现YMDD变异、停药后病情反跳等问题使我们理性地重新认识拉米夫定。随后研制和正在研制的核苷类似药都试图避免拉米夫定存在的问题。科学地评价一种药物的疗效和不良反应需要时间,三期临床试验还不足以完全对一个药物下定论。为期5~8年的四期扩大临床研究是必要的。历史上一度被认为是良药而后来发现其严重毒副反应的事件屡见不鲜,“反应停事件”是最典型的代表。因此,对于受众面很广的新上市的抗HBV药物更应当慎重地评价其已知的不良反应和潜在的不良反应,这才是对患者负责的态度,也是我们医务工作者和药物研发工作者的责任。任何纯商业宣传或者夸大治疗作用、掩盖不良反应的行为都是不负责任甚至是违法的。临床医师必须重视四期临床验证的必要性。